Achtergrond
Moeilijk behandelbare depressie blijft een van de grootste uitdagingen binnen de psychiatrie. Ondanks de beschikbaarheid van diverse antidepressiva en psychotherapeutische interventies, ervaart een aanzienlijk deel van de patiënten onvoldoende verbetering. De klassieke antidepressiva richten zich vooral op het verhogen van monoaminerge neurotransmitters zoals serotonine, noradrenaline en dopamine. Maar bij een groot deel van de patiënten blijft het gewenste effect uit, wat ruimte laat voor aangrijpen op andere neurobiologische mechanismen.
Recente inzichten richten de aandacht op andere neurotransmittersystemen, met name glutamaat – de belangrijkste stimulerende neurotransmitter in het brein – en op synaptische plasticiteit (Freudenberg et al., 2025). Een groeiend aantal studies ondersteunt deze glutamaathypothese van depressie, die stelt dat ontregeling van het glutamaatsysteem en verminderde neuroplasticiteit bijdragen aan het ontstaan van depressie (Kadriu et al., 2019; Suzuki et al., 2023).
Een interessant voorbeeld van een middel dat aangrijpt op glutamaat is Osavampator. Het is een selectieve positieve allosterische modulator van de AMPA-receptor (AMPA-PAM). Dit betekent dat osavampator zich bindt aan een alternatieve plek op de receptor dan glutamaat, waardoor het de werking van de receptor versterkt alleen wanneer de receptor door lichaamseigen glutamaat wordt geactiveerd. Dit leidt in preklinisch onderzoek vervolgens tot afgifte van brain-derived neurotrophic factor (BDNF), een groeifactor die herstel van synaptische netwerken bevordert met antidepressief potentieel. In fase I-onderzoek bij gezonde vrijwilligers werd osavampator tot 18 mg als enkelvoudige dosis en tot 9 mg als herhaalde dosis goed verdragen, zonder ernstige bijwerkingen (Dijkstra et al., 2022).
Maar werkt het ook bij depressie? Dat wordt momenteel onderzocht.
Onderzoeksvraag
Wat is de effectiviteit en veiligheid van 1mg of 3mg osavampator in vergelijking met placebo, als toevoeging bij bestaande antidepressiva?
Methode
Een placebo-gecontroleerde fase II-studie (codenaam SAVITRI) bij 183 volwassenen (18-65 jaar) met een matige tot ernstige depressie die onvoldoende hadden gereageerd op hun huidige antidepressivum. In deze acht weken durende studie werden deelnemers gerandomiseerd naar toevoeging van dagelijks placebo, osavampator 1 mg, of osavampator 3 mg, bovenop hun bestaande antidepressiva. De primaire uitkomstmaat was verandering in depressiescore (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS).
Resultaten
Osavampator behaalde het primaire eindpunt: na 4 weken was de depressiescore significant sterker gedaald in de 1 mg groep vergeleken met placebo (p≈0.016). Ook na 8 weken was er een significante verbetering ten opzichte van placebo (p≈0.002) voor de 1 mg dosis. De 3 mg dosis liet wel numerieke verbetering zien, maar bereikte geen statistische significantie op week 8. Daarnaast behaalde de 1 mg groep een hoger percentage remissie (eind-MADRS ≤10) vergeleken met placebo, terwijl 3 mg een niet-significante trend toonde.
Daarnaast was osavampator in deze studie goed verdraagbaar. Er werden geen ernstige bijwerkingen of veiligheidsproblemen gemeld (Persbericht, 2025). De meest voorkomende milde bijwerkingen waren hoofdpijn en verkoudheidsklachten, in vergelijkbare frequentie als bij placebo. Enkele deelnemers rapporteerden slapeloosheid of juist slaperigheid, maar ook deze bijwerkingen kwamen niet duidelijk vaker voor dan bij de controlegroep. Belangrijk is dat er geen gevallen van dissociatie, psychose-achtige verschijnselen of epileptische aanvallen optraden.
Discussie
Deze fase II-resultaten zijn veelbelovend: ze tonen aan dat modulatie van de glutamaatreceptor met een lage dosis osavampator goed wordt verdragen en daadwerkelijk depressieve symptomen kan verminderen bij patiënten die onvoldoende reageren op gangbare antidepressiva (Persbericht, 2025).
Belangrijk is dat deze fase II-resultaten nog ongepubliceerd zijn en dus nog niet de toets van peer review hebben ondergaan. Ook is opvallend dat de lagere dosering van 1mg wel significant beter presteerde dan placebo, maar de hogere dosering van 3mg geen significant verschil met placebo liet zien. Dit kan op toeval berusten, maar zou kunnen betekenen dat er een niet lineaire dosis-respons relatie bestaat. Ook was dit onderzoek gefocust op de korte termijn, langere termijn data over de effectiviteit en veiligheid ontbreekt vooralsnog.
Deze fase II-resultaten hebben aanleiding gegeven tot grootschalig internationaal lange termijn onderzoek waarin osavampator wordt getest als aanvullende behandeling bij volwassenen met een ernstige depressieve stoornis, die onvoldoende reageren op standaard antidepressiva. Hierbij wordt vooral gekeken naar veiligheid en verdraagbaarheid, maar ook naar symptomen, functioneren en beperkingen in het dagelijks leven. Dit onderzoek is een fase III, open-label, multicenter studie, gecoördineerd door onder andere het Brain Research Center in Amsterdam. In totaal zullen circa 600 volwassenen wereldwijd deelnemen. Deelnemers ontvangen dagelijks 1 mg osavampator als aanvulling op hun bestaande antidepressivum. Deze dosering is gekozen op basis van de resultaten van het eerdere fase-II onderzoek. De studie bestaat uit een screeningsfase (4 weken), een open-label behandelperiode van 1 jaar, gevolgd door een open-label verlengingsperiode van 2 jaar.
Deze resultaten zijn ook interessant in de bredere context van de glutamaathypothese bij de behandeling van depressie. Zo activeert ook (es)ketamine de AMPA-receptor, wat als cruciaal wordt gezien in het antidepressieve effect ervan. Dit gaat bij (es)ketamine echter indirect, via NMDA-antagonisme, en dit geeft risico’s op dissociatie, verslaving en andere neurologische bijwerkingen. Dat maakt dat (es)ketamine momenteel alleen geregistreerd is voor intranasale toediening onder toezicht in een instelling. Een oraal middel met een directere modulatie van de AMPA-receptor, zoals osavampator, zou daarom een belangrijke meerwaarde kunnen hebben.
Conclusie
Osavampator vertegenwoordigt een innovatieve en veelbelovende nieuwe behandelingsstrategie voor therapieresistente depressie. Door in te grijpen op het glutamaatsysteem – met directe modulatie van de AMPA-receptor – zou het middel een snellere en mogelijk krachtigere antidepressieve werking kunnen bieden dan de klassieke middelen, met een relatief gunstig bijwerkingenprofiel en eenvoudige toedieningsweg. Voor patiënten bij wie standaardbehandelingen falen, kan dit meerwaarde hebben. Patiënten kunnen worden aangemeld voor vervolgonderzoek via de links hieronder.
Meedoen?
Geïnteresseerde patiënten die willen deelnemen aan het onderzoek naar osavampator of meer informatie wensen, kunnen zich aanmelden via het Brain Research Center – er is een online inschrijfformulier beschikbaar voor patiënten: Brain Research Center aanmelden patiënt. Ook behandelaren kunnen, met toestemming van de patiënt, hun patiënt aanmelden bij het Brain Research Center voor participatie in de studie Brain Research Center aanmelden verwijzer. Het deelnemen aan deze studie biedt patiënten niet alleen toegang tot een veelbelovende nieuwe behandeling, maar draagt ook bij aan verdere inzichten en vooruitgang in de behandeling van depressie.
Disclosure
De auteur is als principal investigator vanuit het Amsterdam UMC verbonden aan het beschreven onderzoek en heeft daartoe een samenwerkingsovereenkomst met het Brain Research Center. Hij krijgt hiervoor geen persoonlijke vergoeding.
Referenties
Glutamatergic Neurotransmission: Pathway to Developing Novel Rapid-Acting Antidepressant Treatments. Kadriu B, Musazzi L, Henter ID, Graves M, Popoli M, Zarate CA Jr. Int J Neuropsychopharmacol. 2019 Feb 1;22(2):119-135. doi: 10.1093/ijnp/pyy094.
Role of the AMPA receptor in antidepressant effects of ketamine and potential of AMPA receptor potentiators as a novel antidepressant. Suzuki A, Hara H, Kimura H. Neuropharmacology. 2023 Jan 1;222:109308. doi: 10.1016/j.neuropharm.2022.109308.
All roads lead to glutamate: NMDA and AMPA receptors as targets for rapid-acting antidepressants.
Freudenberg F, Reif-Leonhard C, Dawson GR, McKernan RM, Reif A. Pharmacol Res. 2025 Oct;220:107918. doi: 10.1016/j.phrs.2025.107918.
Central nervous system effects of TAK-653, an investigational alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole receptor (AMPAR) positive allosteric modulator in healthy volunteers. Dijkstra F, O’Donnell P, Klaassen E, Buhl D, Asgharnejad M, Rosen L, Zuiker R, van Gerven J, Jacobs G. Transl Psychiatry. 2022 Sep 24;12(1):408. doi: 10.1038/s41398-022-02148-w.
Study Details | NCT06966401 | Long-Term Study to Assess the Safety and Tolerability of NBI-1065845 as an Adjunctive Treatment in Participants With Major Depressive Disorder (MDD) | ClinicalTrials.gov
Advancing past ketamine: emerging glutamatergic compounds for the treatment of depression.
Freudenberg F, Reif-Leonhard C, Reif A. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2025 Sep;275(6):1547-1557. doi: 10.1007/s00406-024-01875-z.
