Ketamine augmentatie bij electroconvulsieve therapie?

Ketamine formule

Gezien de recente toename in interesse in ketamine voor de behandeling van depressie, waarvoor reeds middels verschillende meta-analyses bewijs is gevonden, (zie hier) en  (Han et al., 2016; Kishimoto et al., 2016), is de gedachte dat ketamine mogelijk het effect van electroconvulsieve therapie (ECT) het onderzoeken waard.

Reeds in 1972 verrichten Brewer et al. een studie naar ketamine als anestheticum bij ECT, echter waren zij – afgaande op wat in het artikel te lezen staat – zich geenszins bewust van het antidepressieve effect van de stof, waar heden ten dage met zoveel enthousiasme over geschreven wordt . Het artikel handelde immers over de veiligheid van ketamine als anestheticum bij ECT (Brewer, Davidson, & Hereward, 1972).

 

 

Zo’n tien jaar geleden ontstond vanwege het feit dat ketamine een snel en krachtig antidepressief effect sorteerde, het idee om te onderzoeken in hoeverre ketamine een toevoeging aan ECT zou kunnen zijn. Om ketamine in combinatie met ECT te onderzoeken kunnen verschillende strategieën gevolgd worden. Zo kan ketamine als op zichzelf staand anestheticum, als onderdeel van een mix aan anesthetica (Okamoto et al., 2010), of in een veel lagere dosering als voorbehandeling gegeven worden (Ostroff, Gonzales, & Sanacora, 2005) .

ECT plaatje

Alexander McGirr et al. hebben recent in de British Journal of Psychiatry een meta-analyse over deze laatste strategie gepubliceerd. Er werden dubbel blind gerandomiseerde RCT’s in patiënten met een unipolaire depressie geïncludeerd, waarbij ketamine als add-on therapie naast de ECT gegeven werd (McGirr et al., 2017). Zij vonden na screening van Medline, EMBASE en de Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) 390 artikelen, waarvan uiteindelijk 10 artikelen aan de inclusiecriteria voldeden. In de studies werden ketaminedoseringen van 0,3mg/kg tot 1-2mg/kg aan de proefpersonen toegediend.

Er werd geen significant verschil gevonden op depressieve symptomen tussen de groep die ketamine als add-on gekregen had in vergelijking met de groep die ECT zonder ketamine-additie hadden gekregen. Er werd echter wel een significante heterogeniteit (I2) tussen de studies gevonden, ook na exclusie van de studie die de meest atypische resultaten leek te vertonen, hetgeen de betrouwbaarheid mogelijk enigszins vermindert. Van zeven van de geïncludeerde studies waren response rates beschikbaar, (in de regel een symptoomafname van meer dan 50%); er werd geen significant verschil gevonden tussen de ketamine add-on en de solo-ECT groep. Bij dezelfde 7 studies was gekeken naar remissie; ook wat dit betreft werd geen significant verschil gevonden. Het was, wegens gebrek aan éénduidigheid in het type test niet mogelijk data met betrekking tot cognitief functioneren in een meta-analyse samen te voegen, maar in dit kader viel op dat patiënten in de ketamineconditie op een aantal tests slechter scoorden dan de controlegroep (o.a verbal learning en verbal fluency tests), bij een aantal taken werd geen verschil gezien (o.a.Stroop test, digit span test), terwijl proefpersonen in de ketamine add-on conditie beter presteerden dan de controlegroep op de Trailmaking test. Verder viel op dat proefpersonen in de ketamineconditie vaker verward waren dan de patiënten die ECT zonder ketamine-additie ondergingen. Na correctie bleek het feit dat ketamine-additie geen effect had op de stemming, niet toegeschreven te kunnen worden aan het al dan niet tegelijk toedienen van een barbituraat als anestheticum. Barbituraten zouden immers de antidepressieve werking van ketamine kunnen blokkeren, door de AMPA-receptor te blokkeren, welke noodzakelijk is voor ketamines antidepressieve werking (Abdallah, Fasula, Kelmendi, Sanacora, & Ostroff, 2012; Zanos et al., 2016).

 

Concluderend kan gesteld worden dat ketamine-additie geen toegevoegde waarde heeft bij ECT. Ook worden geen beschermende effecten tegen het geheugenverlies bij ECT gezien, en ervaren proefpersonen die naast ECT ketamine toegediend hebben gekregen meer bijwerkingen, vooral verwarring, dan de groep die alleen ECT ontving.

Het snelle antidepressieve effect dat bij ketamine gezien wordt, werkt dus niet ‘additief’ bij het antidepressieve effect van ECT. Mogelijk komt dit doordat beide interventies zorgen voor een toename van Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF), een groeifactor voor zenuwcellen, en dat aan die toename een bepaald plafond zit, waardoor extra stimulatie niet resulteert in een daadwerkelijke toegenomen release (Castren & Antila, 2017; Haile et al., 2014). Anderzijds is het voorstelbaar dat ketamine en ECT elkaars antidepressieve effect mogelijk ten dele antagoneren, hetgeen niet ondenkbaar is, gezien de veelheid aan mechanismen waarmee ketamine geassocieerd wordt.

 

Referenties

Abdallah, C. G., Fasula, M., Kelmendi, B., Sanacora, G., & Ostroff, R. (2012). Rapid antidepressant effect of ketamine in the electroconvulsive therapy setting. J ECT, 28(3), 157-161. doi:10.1097/YCT.0b013e31824f8296

Brewer, C. L., Davidson, J. R., & Hereward, S. (1972). Ketamine ("Ketalar"): a safer anaesthetic for ECT. Br J Psychiatry, 120(559), 679-680.

Castren, E., & Antila, H. (2017). Neuronal plasticity and neurotrophic factors in drug responses. Mol Psychiatry. doi:10.1038/mp.2017.61

Haile, C. N., Murrough, J. W., Iosifescu, D. V., Chang, L. C., Al Jurdi, R. K., Foulkes, A., . . . Mathew, S. J. (2014). Plasma brain derived neurotrophic factor (BDNF) and response to ketamine in treatment-resistant depression. Int J Neuropsychopharmacol, 17(2), 331-336. doi:10.1017/S1461145713001119

Han, Y., Chen, J., Zou, D., Zheng, P., Li, Q., Wang, H., . . . Xie, P. (2016). Efficacy of ketamine in the rapid treatment of major depressive disorder: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Neuropsychiatr Dis Treat, 12, 2859-2867. doi:10.2147/NDT.S117146

Kishimoto, T., Chawla, J. M., Hagi, K., Zarate, C. A., Kane, J. M., Bauer, M., & Correll, C. U. (2016). Single-dose infusion ketamine and non-ketamine N-methyl-d-aspartate receptor antagonists for unipolar and bipolar depression: a meta-analysis of efficacy, safety and time trajectories. Psychol Med, 46(7), 1459-1472. doi:10.1017/S0033291716000064

McGirr, A., Berlim, M. T., Bond, D. J., Chan, P. Y., Yatham, L. N., & Lam, R. W. (2017). Adjunctive ketamine in electroconvulsive therapy: updated systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry, 210(6), 403-407. doi:10.1192/bjp.bp.116.195826

Okamoto, N., Nakai, T., Sakamoto, K., Nagafusa, Y., Higuchi, T., & Nishikawa, T. (2010). Rapid antidepressant effect of ketamine anesthesia during electroconvulsive therapy of treatment-resistant depression: comparing ketamine and propofol anesthesia. J ECT, 26(3), 223-227. doi:10.1097/YCT.0b013e3181c3b0aa

Ostroff, R., Gonzales, M., & Sanacora, G. (2005). Antidepressant effect of ketamine during ECT. Am J Psychiatry, 162(7), 1385-1386. doi:10.1176/appi.ajp.162.7.1385

Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Georgiou, P., Fischell, J., Elmer, G. I., . . . Gould, T. D. (2016). NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. doi:10.1038/nature17998