Farmacologische Leesmap

In de "Farmacologische leesmap van de Psychiater" treft je een selectie van een vijftal recente artikelen aan. Deze zijn niet alleen afkomstig uit de grote, bekende tijdschriften maar ook uit minder bekenden. Over het algemeen zijn dit tijdschriften die focussen op de klinische farmacologie van psychofarmaca, geneesmiddelontwikkeling in de psychiatrie en nieuwe methoden om geneesmiddeleffecten van (nieuwe) psychofarmaca aan te tonen.  Deze artikelen zijn dus niet (direct) relevant voor de praktijk, maar rapporteren eerder de resultaten van relatief kleine studies die de bovenstaande thema's illustreren. Deze artikelen lenen zich daarom dan ook het beste voor een CAT, referaat of informeel gesprek tijdens een vrijdagmiddagborrel!

 

Ragguett RM, Rong C, Kratiuk K, McIntyre R. Rapastinel - an investigational NMDA-R modulator for major depressive disorder: evidence to dateExpert Opin Investig Drugs. 2019 Feb;28(2):113-119. doi: 10.1080/13543784.2019.1559295. Epub 2018 Dec 26.

De spectaculaire antidepressieve effecten van intraveneus ketamine zijn inmiddels geen geheim meer. Door het hervonden therapeutisch optimisme in de psychiatrie, worden bijwerkingen zoals acute dissociatieve/psychomimetische effecten en negatieve effecten op cognitie door ketamine wellicht onderbelicht. Ketamine is een non-competitieve antagonist van de NMDA receptor. Daardoor is het in staat tot een ingrijpende acute verstoring van het glutamaterge neurotransmissie, wat niet alleen leidt tot stemmingsverbetering maar ook dissociatieve effecten tijdens het infuus. Stoffen die de glutamaatneurotransmissie subtieler beïnvloeden zouden mogelijk een vergelijkbaar antidepressief effect hebben zonder de vervelende bijwerkingen. Rapastinel is een partieel agonist voor de glycine bindingsplaats van de NMDA receptor en is daarmee een voorbeeld van een modulerende glutamaterge stof. In essentie vergelijkbaar met aripiprazol als partieel D2 agonist in tegenstelling tot haloperidol als competitieve D2 antagonist. De auteurs geven in dit artikel een overzicht van de bevindingen met rapastinel in diermodellen en veelbelovende initiële resultaten bij patiënten met depressie. Daardoor was de bekendmaking van de fabrikant in maart 2019 dat het middel in drie klinische fase 3 studies bij depressie ineffectief bleek, verrassend. Het is niet onmogelijk dat het uitblijven van effect bij patiënten met depressie het gevolg is van een te lage dosering omdat er bijkans geen bijwerkingen werden vermeld in de klinische studies. Misschien dat toekomstige receptorbezettingsstudies uitkomst bieden. Als blijkt dat de gebruikte doseringen te laag waren, is het maar de vraag of de bijwerkingen ook bij hogere doseringen uitblijven, en dus of het concept van glutamaterge modulatie bij depressie klopt.

 

 

Simen A, Whitlock M, Qiu R, Miceli J, Zumpano L, Du Metz M, Dua P, Binneman B. An 8-Week, Randomized, Phase 2, Double-Blind, Sequential Parallel-Group Comparison Study of Two Dose Levels of the GABAA Positive Allosteric Modulator PF-06372865 Compared With Placebo as an Adjunctive Treatment in Outpatients With Inadequate Response to Standard of Care for Generalized Anxiety Disorder. J Clin Psychopharmacol. 2019 Jan/Feb;39(1):20-27

PF-06372865 is een nieuwe GABA-erge stof zonder affiniteit voor de alfa1-subunit van de GABA-A receptor. Anders gezegd gaat het in essentie om een benzodiazepine zonder sederende effecten. In deze studie werd PF-06372865 als additiebehandeling onderzocht bij 90 patiënten met GAS die niet respondeerde op evidence-based farmacotherapie (citalopram, escitalopram, sertraline, duloxetine en venlafaxine). De primaire uitkomstmaat was de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A). PF-06372865 liet geen effecten zien op de HAM-A na 4 weken. Ook werd de studie door de fabrikant na 90 inclusies stopgezet in plaats van de gepowerde 384 door “internal sponsor portfolio prioritization”. De auteurs concluderen dat de stof waarschijnlijk geen relevante anxiolytische effecten heeft, ondanks dosisselectie op basis van een vermeende biomarker voor anxiolyse (saccadische oogbewegingen) bij gezonde proefpersonen. Hoewel ze toegeven dat het met een te kleine sample te maken kan hebben, zijn de volgende opmerkingen nog van belang: 1) gegeneraliseerde angststoornis (GAS) is een fenomenologisch construct dat biologisch waarschijnlijk grotendeels overlapt met depressie, waardoor er geen betrouwbare biomarkers voor diagnostiek en het kwantificeren van behandeleffecten bestaan,  2) de HAM-A is niet specifiek gevalideerd als uitkomstmaat voor GAS en 3) data ontbreken die laten zien dat HAM-A voldoende sensitief is voor de effecten van geneesmiddelen in het algemeen, laat staan voor een benzo zonder sederende effecten. Deze data illustreren de noodzaak voor 1) identificeren van de biologische basis voor GAS en in hoeverre het overlapt met stemmingsstoornissen en 2) geavanceerde meetmethoden die, naast het subjectief meten van angst en spanning, ook lichamelijke GAS symptomen fijnmazig in de tijd in kaart kunnen brengen. Denk bijvoorbeeld aan relatief eenvoudige (en goedkope) biomarkers zoals hartslagvariabiliteit, pupilgrootte en bloeddruk voor autonome zenuwstelselactivatie, en cortisol als neuroendocriene maat voor hypothalamus-hypofyse-bijnier as activiteit.

 

 

Peridy E, Hamel JF, Rolland AL, Gohier B, Boels D. Quetiapine Poisoning and Factors Influencing SeverityJ Clin Psychopharmacol. 2019 Jul/Aug;39(4):312-317. 

Quetiapine is een tweedegeneratie antipsychoticum dat in Nederland geregistreerd is voor de behandeling van schizofrenie en de bipolaire stoornis. In de klinische praktijk wordt het echter frequent off label voorgeschreven bij een breed scala aan stoornissen en symptomen zoals depressie, OCD en insomnia. Mede door het off label voorschrijven is quetiapine tegenwoordig een van de meest gebruikte middelen bij auto-intoxicaties (BMJ Open. 2019 Feb 20;9(2)). Quetiapine kent een “dirty pharmacology” met affiniteit voor histamine H1, adrenerge α1 en α2, serotonine 5HT2 en 5HT1A, dopamine D2 en D1 receptoren. Er zijn relatief  weinig data bekend over de factoren die de ernst van quetiapine auto-intoxicaties bepalen. Om hier beter zicht op te krijgen, voerden de auteurs een retrospectieve case-review studie uit van quetiapine auto-intoxicaties die gemeld werden bij een vergiftigingscentrum in Frankrijk. Samenvattend: 1) de ernst van de intoxicatie was dosisafhankelijk, waarbij de meest ernstige intoxicaties (waarvoor IC opname nodig) geassocieerd waren met doseringen van >1500mg quetiapine en gelijktijdige inname van benzodiazepinen (OR=2.5 en antidepressiva (OR=1.8). Misschien een open deur voor de farmacologisch onderlegde psychiater (in opleiding), maar toch de moeite waard om in combinatie de gegevens van het Nationaal Vergiftigingen Informatiecentrum in het achterhoofd te houden bij een (vermoedelijke) quetiapine intoxicatie in welke setting dan ook.

 

 

Orlovska-Waast S, Köhler-Forsberg O, Brix SW, Nordentoft M, Kondziella D, Krogh J, Benros ME. Cerebrospinal fluid markers of inflammation and infections in schizophrenia and affective disorders: a systematic review and meta-analysisMol Psychiatry. 2019 Jun;24(6):869-887. 

Verschillende groepen onderzoeken momenteel de effecten van anti-inflammatoire middelen voor de behandeling van schizofrenie en stemmingsstoornissen. Een belangrijke aanname hierbij is dat  immuundysregulatie een rol speelt in de pathofysiologie van dergelijke aandoeningen. Er bestond echter tot voor kort geen systematisch overzicht van de prevalentie van inflammatoire afwijkingen in het cerebrospinaalvocht (CSF) van dergelijke patiënten. De auteurs van deze systematische review en meta-analyse includeerden 112 CSF studies gepubliceerd tussen 1942 en 2016, en 32 gezonde case-control studies voor dit doel. De geïncludeerde studies waren vrij heterogeen in termen van geslacht, leeftijd, ziekteduur, behandeling, biomarkers en indicatie voor de uitgevoerde lumbaalpunctie (LP). De meest belangrijke bevindingen op een rij: 1) de CSF:plasma albumine ratio en de totale CSF eiwitgehalte was vergeleken met gezonde vrijwilligers bij zowel stemmingsstoornissen en schizofrenie verhoogd, en 2) CSF interleukine-6 (IL-6) en IL-8 waren verhoogd bij schizofrenie maar niet bij stemmingsstoornissen. Op basis hiervan concluderen de auteurs dat de data een aantasting van de bloed-hersenbarrière-integriteit en inflammatie ondersteunen. Tegelijkertijd stellen zij dat geen harde conclusies mogelijk zijn in verband met confounding factoren zoals medicatie, indicatie voor LP (bv pre-existente infectie) en beperkte vergelijkbaarheid tussen studies. De resultaten van deze meta-analyse zijn daarom moeilijk te interpreteren, niet alleen door de methodologische diversiteit van de geïncludeerde studies, maar ook omdat de data niet duidelijk maken of de gevonden afwijkingen afkomstig zijn uit het centraal zenuwstelsel of daarbuiten.  

 

 

Wilkinson ST, Farmer C, Ballard ED, Mathew SJ, Grunebaum MF, Murrough JW, Sos P, Wang G, Gueorguieva R, Zarate CA Jr. Impact of midazolam vs. saline on effect size estimates in controlled trials of ketamine as a rapid-acting antidepressantNeuropsychopharmacology.2019 Jun;44(7):1233-1238. doi: 10.1038/s41386-019-0317-8. Epub 2019 Jan 17.

De dissociatieve bijwerkingen van ketamine tijdens intraveneuze toediening maakt blindering van klinische studies bij depressie bijkans onmogelijk. Intraveneus midazolam wordt daarom in toenemende mate als positieve controle toegepast. Dit is uiteraard geen optimale oplossing in verband de voor de hand liggende farmacologische verschillen tussen de twee middelen. Midazolam kan echter net als ketamine ook intraveneus worden toegediend en veroorzaakt kortdurende sedatie, wat een voordeel is boven saline. De auteurs poolden de data van 367 patiënten met depressie die ketamine (0.5 to 0.54 mg/kg) en midazolam (0.02 to 0.045 mg/kg) of saline in eerder uitgevoerde gecontroleerde studies kregen. Klinische uitkomstmaten zoals de MADRS en/of HAM-D werden voor de volgende groepen vergeleken: 1) ketamine met midazolam als controle (ketamine/midazolam), 2) ketamine met saline als controle (ketamine/saline), 3) midazolam alleen (midazolam) en 4) saline alleen (saline). Het effect size (95% CI) 24 uur na het ketamine-infuus ten op zichte van baseline (voormeting) was 0.7 (0.4–0.9) voor ketamine/midazolam versus midazolam, en 1.8 (95%CI: 1.4–2.2) voor ketamine/saline versus saline. Het effect van ketamine/saline was groter dan ketamine/midazolam, wat grotendeels werd bepaald door een groter effect door midazolam vergeleken met saline. In termen van respons (95% CI) waren uitkomsten vergelijkbaar: ketamine-midazolam 45% (34–56%); ketamine-saline 46% (34–58%); midazolam 18% (6–30%) en saline 1% (0–11%). Samenvattend heeft ketamine een kleiner antidepressief effect wanneer gecontroleerd wordt met midazolam in plaats van saline, wat deels wordt bepaald door een mate van verbetering door midazolam opzichzelf. Deze resultaten ondersteunen gebruik van midazolam als controle bij (therapeutische) ketaminestudies en roept de vraag op wat de farmacologische verklaring zou kunnen zijn voor een ogenschijnlijk maar beperkt antidepressief effect door midazolam.