Red apple beside chocolate bar on black wooden surface

Enkele weken geleden publiceerden Marloes Oudijn, Roel Mocking en anderen het artikel Deep brain stimulation of the ventral anterior limb of the capsula interna in patients with treatment-refractory anorexia nervosa in Brain Stimulation. De Jonge Psychiater vroeg Marloes Oudijn, eerste auteur van het artikel, de belangrijkste resultaten uit dit veelbelovende onderzoek te presenteren.

 

 

 

 

 

 

 

Waarom dit onderzoek?

Anorexia nervosa (hierna anorexia) is al sinds de eerste beschrijvingen van dit beeld een van de meest intrigerende psychiatrische ziektebeelden - en tegelijkertijd ook de psychiatrische aandoening met het hoogste sterftecijfer. Ondanks het feit dat iedereen weet wat anorexia is, zijn er weinig evidence-based behandelmogelijkheden. Ongeveer 20% van de patiënten met anorexia ontwikkelt een chronisch beloop. Voor deze groep patiënten, die vaak een lange behandelvoorgeschiedenis kent, met vaak (gedwongen) opnames in de psychiatrie en ook in het ziekenhuis vanwege de somatiek, is de prognose slecht. Een aanzienlijk deel (5-10%) van hen komt zelfs te overlijden aan de somatische complicaties van de eetstoornis, of ten gevolge van suïcide.

In de zoektocht naar nieuwe behandelopties voor deze groep patiënten met chronische, therapieresistente anorexia vallen een aantal dingen op. Ten eerste lijkt, op basis van onderzoek naar de neurobiologie van anorexia, het beloningscircuit in de hersenen een belangrijke rol te spelen in de pathofysiologie van anorexia. Het beloningssysteem lijkt als het ware ‘ontregeld’: daar waar voor gezonde mensen voedselinname in de regel belonend is, is dit voor patiënten met een eetstoornis straffend, en hebben ziekte-gerelateerde cues zoals niet-eten, dun zijn, en overmatig bewegen een verhoogde belonende waarde. Daarnaast vertonen patiënten met anorexia veel overeenkomsten met patiënten met een obsessieve-compulsieve stoornis en patiënten met verslavingsproblematiek. Ook bij deze twee ziektebeelden speelt het beloningssysteem een prominente rol.

Voor de obsessieve-compulsieve stoornis is diepe hersenstimulatie (DBS), gericht op het neuronale circuit betrokken bij beloning, een bewezen effectieve behandeling. Daarom rees bij de onderzoekers de vraag of DBS ook een effectieve (en veilige en uitvoerbare) behandeling zou kunnen zijn voor patiënten met chronische, therapieresistente anorexia.

 

Onderzoeksvraag

De belangrijkste vraag van dit onderzoek luidt als volgt: is diepe hersenstimulatie een effectieve, veilige en uitvoerbare last-resort behandeloptie voor patiënten met chronische, therapieresistente anorexia nervosa?

 

Hoe werd dit onderzocht?

In totaal hebben vier vrouwelijke patiënten met zeer ernstige (gemiddeld uitgangs-BMI 12,5 kg/m²), chronische en therapieresistente anorexia DBS (target: ventral limb of the capsula interna (vALIC)) ondergaan. Deze patiënten werden gedurende bijna drie jaar vervolgd en er werden metingen verricht voorafgaand aan de operatie (T-1), drie weken na de operatie (terwijl de DBS nog niet was aangezet (T1)), na 3-9 maanden (optimalisatie van de DBS-instellingen (T2)), na 6 maanden (onderhoudsfase (T3)) en na 12 maanden (onderhoudsfase (T4)).

De primaire uitkomstmaten waren veranderingen in BMI en veranderingen in score van de YBC-EDS (een Y-BOCS speciaal voor eetstoornissen). Daarnaast werden de uitkomsten van verschillende aanvullende eetstoornis-gerelateerde vragenlijsten, als ook een vragenlijst gericht op angst, depressie en kwaliteit van leven, bekeken.

Daarnaast hebben we de functionaliteit van DBS bij anorexia in verschillende deelonderzoeken in kaart gebracht met o.a. functionele MRI, EEG, biochemische markers en neuropsychologisch onderzoek (deze deelonderzoeken hopen we in toekomstige artikelen te beschrijven).

 

Belangrijkste resultaten

Er was aan het einde van de follow-up periode sprake van een significante stijging van de BMI (5.32 kg/m2; + 42.8%; p =.017). Deze stijging werd vooral gezien bij twee van de vier proefpersonen. Dit resultaat (responsrate van 50%) is vergelijkbaar met andere onderzoeken op dit gebied.

Ook de psychologische uitkomstmaten vertoonden significante verbeteringen, o.a. op de YBC-EDS en op diverse subschalen van de EDE-Q. De depressie- en angstschalen namen significant af.

Belangrijke onderdelen van deze hoog-risico experimentele studie in een groep somatische ernstig bedreigde patiënten was de veiligheid en de uitvoerbaarheid van de DBS. Gedurende de studie waren er 28 Serious Adverse Events (SAE’s), waarvan er twee waarschijnlijk en negen mogelijk gerelateerd waren aan de DBS. Het overgrote deel van de SAE’s was niet gerelateerd aan de DBS, maar aan de ernst van de AN, en de somatische complicaties hiervan, en dus niet zozeer aan de DBS zelf. Dit geeft een indicatie van de uitdagingen die deze studie met zich meebracht: een experimentele invasieve interventie uitvoeren bij een groep patiënten met een hoog a priori risico op levensbedreigende situaties is ethisch ingewikkeld en heeft consequenties voor de uitvoering van de studie (zie ook Leentjes e.a. 2021).

De waarschijnlijk gerelateerde SAE’s betroffen (hypo)manische symptomen. Hypomanie is een bekende, voorbijgaande bijwerking van DBS (maar potentieel risicovol bij deze somatisch kwetsbare patiëntengroep). De meest interessante en opvallende groep, de mogelijk gerelateerde SAE’s, bestond uit een toename in niet-eetstoornisgerelateerd zelfdestructief gedrag, zoals auto-intoxicaties en automutilatie. Onze hypothese hierbij is dat vALIC-DBS de positieve bekrachtiging (de belonende waarde) van het ritualistische eetstoornis-gerelateerde gedrag (zoals vasten, overmatig bewegen, braken en laxeren) remt, waardoor dit gedrag minder effectief wordt als copingstrategie. Op basis van vermoedelijke onderliggende emotieregulatieproblematiek ontwikkelen patiënten hierop alternatieve copingstrategieën, zoals zelfdestructief gedrag. Belangrijk aan deze uitkomst is dat DBS dus mogelijk een ingang biedt voor (vervolg)behandeling gericht op emotieregulatieproblematiek. Twee van onze vier patiënten, die in het verleden niet reageerden op psychotherapeutische interventies, hadden na de DBS wél baat bij aanvullende psychotherapeutische behandeling gericht op coping en emotieregulatie.

Natuurlijk betrof dit een zeer kleine pilotstudie en zijn er grotere aantallen patiënten nodig om de resultaten te repliceren. Ook was het een open label studie waarbij placebo- en andere niet-specifieke effecten van invloed kunnen zijn geweest. Toch laat deze studie een aantal waardevolle dingen zien. Ten eerste toont de studie aan dat DBS een mogelijk effectieve behandeling is voor therapieresistente anorexia. De populatie van de huidige studie betrof zeer ernstig en langdurige zieke en somatisch ernstig bedreigde patiënten met anorexia, bij wie de a priori kans op verbetering, bij welke interventie ook, gering is. Omdat we meer zicht hebben op het werkingsmechanisme van DBS bij AN kan overwogen worden om dit onderzoek in de toekomst uit te breiden naar een groep minder ernstig zieke patiënten. Ook hebben we gezien dat de eetstoornis wellicht slechts één laag van dieper gewortelde problematiek is, en dat DBS een hulpmiddel zou kunnen zijn om deze problematiek beter toegankelijk te maken voor additionele (psychotherapeutische) behandeling.

 

Hoe zal dit onderzoek ons vak veranderen?

Deze studie toont aan dat experimenteel, invasief onderzoek doen bij een zeer kwetsbare patiëntengroep met een hoog risico op overlijden weliswaar gepaard gaat met veel ethische en praktische dilemma’s, maar dat dit wel degelijk relatief veilig uit te voeren is.

We weten natuurlijk al langer dat een neurobiologische interventie als DBS geen kwestie is van ‘een druk op de knop’. Helaas is dit ook bij anorexia niet het geval. Maar we weten wel steeds beter hoe we neuronale circuits, betrokken bij de etiopathogenese van anorexia, kunnen beïnvloeden zodat er een normaliserend effect optreedt in de functie van deze circuits. Dit maakt dat de onderliggende pathologie, die jarenlang dusdanig stenisch was dat er geen mogelijkheden waren om dit te doorbreken, nu bereikbaar wordt voor interventies. En dit kan grote impact hebben op het leven van mensen die soms al decennia lang ernstig beperkt worden door hun eetstoornis.

 

Literatuur

Leentjens AFG, Schruers K, Ackermans PCM, Horstkötter D. "Ethical issues for the further development of psychiatric deep brain stimulation".  Tijdschr Psychiatr. 2021;63(10):741-744.

Oudijn MS, Mocking RJT, Wijnker RR, Lok A, Schuurman PR, van den Munckhof P, van Elburg AA, Denys DAPJ. "Deep brain stimulation of the ventral anterior limb of the capsula interna in patients with treatment-refractory anorexia nervosa." Brain Stimul. 2021 Oct 20;14(6):1528-1530. https://authors.elsevier.com/sd/article/S1935861X2100632X