Afgelopen zaterdag 13 februari 2016 verscheen er een artikel in het NRC Handelsblad (“Cannabisdruppels voor het zieke kind”) over de huidige toestroom van Nederlandse en buitenlandse patiënten naar Den Haag om medicinale cannabisolie voor de behandeling van epilepsie te bemachtigen. De betreffende cannabisolie, oftewel het middel Bedrolite CBD 10%®, is een cannabispreparaat dat hoofdzakelijk bestaat uit cannabidiol (CBD) opgelost in sesamolie. Bedrolite CBD 10%® is bestemd om op recept van een arts, onder de tong van de patiënt die lijdt aan behandelingsresistente epilepsie gedruppeld te worden, ten einde het aantal epileptische aanvallen te verminderen.
Werkingsmechanisme CBD
CBD is één van de actieve stoffen die naast tetrahydrocannabinol (THC) natuurlijk in de cannabisplant voorkomen. Terwijl THC verantwoordelijk is voor de welbekende psychogene effecten van cannabis, suggereren verschillende recent gepubliceerde studies dat CBD deze effecten van THC af kan zwakken of zelfs tegen kan gaan. Bijvoorbeeld, het roken van cannabis met een relatief hoge CBD-concentratie lijkt samen te hangen met minder psychogene effecten dan preparaten waarin THC juist overheersen. Daarnaast zijn in de laatste jaren verschillende studies verschenen waarin CBD een anxiolytische werking zou hebben, psychotische symptomen zou verminderen bij patiënten met schizofrenie en insulten bij patiënten die lijden aan epilepsie zou voorkomen. Echter roept de studie-opzet vragen op waardoor de conclusies hooguit speculatief blijven. Bovendien is de werking van THC in het menselijke brein systematisch onderzocht maar is dat voor CBD vooralsnog niet het geval. Zo stimuleert THC de cannabinoide-1 (CB1) receptor, dat deel uitmaakt van het menselijk endocannabinoidsysteem, terwijl CBD het brein wel binnendringt maar geen noemenswaardige effecten op de CB1 receptor heeft. Ook is van CBD bekend dat het door effecten op de lever de afbraak van reeds voorgeschreven anti-epileptische middelen zoals clobazam en natriumvalproaat kan remmen, waardoor deze een hogere bloedspiegel zullen bereiken en mogelijk daardoor een beter effect op het aantal epileptische aanvallen hebben. Al met al zijn de gerapporteerde effecten van CBD bij verschillende patiëntengroepen voorlopig farmacologisch niet goed te verklaren omdat het onduidelijk is wat CBD precies in het menselijk brein doet en zijn de gevonden effecten bij epilepsie mogelijk toe te schrijven aan hogere bloedspiegels van reeds voorgeschreven anti-epileptische middelen.
Advies cannabisbureau?
Het Cannabisbureau, als onderdeel van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, stelt op haar website dat onderzoek aantoont dat CBD ontstekingsremmend, zenuwbeschermend, anti-epileptisch en spierontspannend kan werken. Verder wordt vermeld dat er over de bijwerkingen van CBD nog niet veel bekend is, maar dat men er niet ‘high’ van wordt en dat het geen psychose zal uitlokken. Ook wordt de lezer attent gemaakt op het feit dat lopend klinisch onderzoek in de psychiatrie, de oncologie en de neurologie, de kennis naar de werking en de therapeutische effecten van CBD nog moet verbreden. Ter onderbouwing van de commerciële beschikbaarheid van CBD verwijst het Cannabisbureau naar de site van de International Association for Cannabinoid Medicines, waarop wordt gerefereerd aan een studie die in december 2015 werd gepubliceerd in het toonaangevende medische tijdschrift the Lancet Neurology. Deze studie concludeerde dat CBD-olie gedurende 3 maanden de frequentie van epileptische aanvallen bij 214 kinderen en jonge volwassenen (gemiddelde leeftijd 10,5 jaar) met ernstige behandelingsresistente epilepsie kon verminderen, zonder dat er sprake was van veiligheidsrisico’s. Echter waren zowel patiënten en diens familieleden als artsen in deze studie op de hoogte dat CBD werd voorgeschreven, waardoor een belangrijk placebo-effect niet kan worden uitgesloten. In het verlengde daarvan: een eerdere studie naar CBD voor epilepsie in de Amerikaanse staat Colorado wees uit dat het fysiek moeten verhuizen naar de staat Colorado voor de CBD behandeling op zich al leidde tot een vermindering van het aantal gerapporteerde epileptische aanvallen door de ouders van epilepsiepatiënten met 50%, vergeleken met een 22% reductie volgens ouders die niet hoefden te verhuizen. Inderdaad, de placebo-respons is een bekende complicerende factor bij de behandeling van patiënten met breinziekten en het is afhankelijk van verschillende factoren die niet direcht per se met afwijkingen in het brein te maken hebben. De auteurs van de Lancet studie concluderen dan ook (terecht) voorzichtig: “Our findings suggest that cannabidiol might reduce seizure frequency and might have an adequate safety profile in children and young adults with highly treatment-resistant epilepsy. Randomised controlled trials are warranted to characterise the safety profile and true efficacy of this compound.”
Wanneer te gebruiken?
Een geneesmiddel dat bestemd is voor een hersenziekte zoals epilepsie dient pas op grote schaal te worden gebruikt door patiënten als duidelijk is 1) op welke hersensystemen het middel aangrijpt en de werking van het middel relatief betrouwbaar kan worden gemeten, 2) hoe het middel zich in het lichaam gedraagt na doorslikken of druppelen onder de tong, 3) hoe een bepaalde concentratie in het bloed (en dus indirect in het brein) zich verhoudt tot de gewenste effecten van het middel, 4) wat de marge tussen de gewenste en de ongewenste effecten van het middel is en 5) wat de aard en de ernst van bijwerkingen op langere termijn zijn. Met geen enkele of hooguit onduidelijke antwoorden op deze vragen wat betreft CBD, is het voorschrijven van Bedrolite CBD 10%® aan epilepsiepatiënten anno 2016 vergelijkbaar met het voorschrijven van de eerste antipsychotische middelen in torenhoge doseringen aan patiënten die leden aan schizofrenie in de jaren ‘50 en ‘60 van de vorige eeuw. Destijds gingen artsen uit onwetendheid voorbij aan het feit dat dergelijke doseringen op langere termijn hinderlijke en in sommige gevallen onomkeerbare tardieve dyskinesieen konden veroorzaken, omdat men geen idee had van de effecten van deze middelen op de dopaminereceptoren in het brein. Pas in de jaren ‘90 van de vorige eeuw werd met de komst van de beeldvormende techniek positronemissietomografie (PET) vastgesteld dat dergelijke hoge doseringen onverantwoord waren omdat zij overmatig veel dopaminereceptoren blokkeerden en daardoor die onacceptabele bijwerkingen veroorzaakten. Helaas kwam deze kennis te laat voor veel patiënten: zij waren inderdaad niet meer psychotisch maar niet konden niet meer fatsoenlijk lopen of schaamden zich zodanig voor de opvallende onwillekeurige bewegingen dat ze niet meer de straat op durfden te gaan.
De overtuiging waarmee CBD sinds 2015 beschikbaar wordt gesteld door verschillende instanties, en het begrijpelijke enthousiasme waarmee het door patiënten en familieleden van patiënten die ten einde raad zijn wordt ontvangen, dient daarom nog eens kritisch en met een gedegen farmacologische blik onder de loep te worden genomen.
Referenties
- Cannabisdruppels voor het zieke kind (link)
- Iseger et al. A systematic review of the antipsychotic properties of cannabidiol in humans. Schizophr Res. 2015 Mar;162(1-3):153-61. (link)
- Bergamaschi et al. Cannabidiol Reduces the Anxiety Induced by Simulated Public Speaking in Treatment-Naïve Social Phobia Patients. Neuropsychopharmacology. 2011 May; 36(6): 1219–1226. (link)
- Paolo Fusar-Poli et al. Distinct Effects of ?9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol on Neural Activation During Emotional Processing. Arch Gen Psychiatry. 2009;66(1):95-105. (link)
- Szaflarski JP et al. Cannabis, cannabidiol, and epilepsy–from receptors to clinical response. Epilepsy Behav. 2014 Dec;41:277-82. (link)
- Geffrey AL et al, Drug-drug interaction between clobazam and cannabidiol in children with refractory epilepsy. Epilepsia 2015. (link)
- Devinsky O et al. Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy: an open-label interventional trial. (link)
- Press CA et al, Parental reporting of response to oral cannabis extracts for treatment of refractory epilepsy, Epilepsy Behaviour 2015. (link)
- Cohen AF et al. The use of biomarkers in human pharmacology (Phase I) studies. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015;55:55-74. (link)
