Jarenlang hebben we het combineren van antipsychotica bij patiënten die onvolledig responderen op monotherapie, gezien als iets wat vooral voortkwam uit een gevoel van onmacht bij de behandelaar. Voor combinatietherapie is geen rationale en de kans op bijwerkingen nemen toe bij dit soort cocktails. Pas bij clozapine non-respons valt augmentatie te overwegen, en alleen als clozapine écht niet gegeven kan worden is het combineren van een eerste of tweede generatie-antipsychtica een optie. Zo schrijft ook onze richtlijn, die zich vooral baseert op een meta-analyse en een Cochrane review en die duidelijk maakt dat we eigenlijk geen bewijs hebben voor non-clozapine combinatiestrategieën (1,2). Een recentere Cochrane review en meta-analyse uit 2017 rapporteerde zeven RCT’s die combinatietherapie van atypische antipsychotica vergeleek met monotherapie (3). Zij zagen géén verschil tussen respons (RR 0.95 CI 0.83 -1.09) en PANSS-scores. Dus, heb je een chronisch psychotische patiënt op je afdeling die is opgenomen met risperidon, quetiapine en penfluridol op de mediatielijst? Dan is saneren en overzetten op clozapine het devies.
Toch worden patiënten regelmatig behandeld met twee verschillende antipsychotica en zijn er clinici die hier goede ervaringen mee hebben. Dat was voor een Duitse onderzoeksgroep reden om in hun ‘COMBINE’ studie, de toegevoegde waarde te onderzoeken van het combineren van amisulpride en olanzapine, na clozapine een van de meest effectieve antipsychotica (4,5).
In 16 Duitse centra werden patiënten geïncludeerd met een niet-eerste psychose in het kader van schizofrenie of van een schizoaffectieve stoornis. Vereisten voor inclusie waren een PANSS-score (Positive And Negative Symptom Scale) van minstens 70 en ten minste twee positieve subschaal items van minstens 4. Om dicht bij de geleefde praktijk te blijven, werd niet geëxcludeerd op antipsychoticavoorgeschiedenis, met uitzondering van clozapine nonrespons en contra-indicaties voor amisulpride of olanzapine.
Patiënten werden dubbelblind gerandomiseerd in drie groepen: olanzapine (5-20 mg/dag) + placebo, amisulpride (200-800 mg/dag) + placebo en amisulpride + olanzapine, flexibel te doseren op basis van bijwerkingen en respons. Als primaire uitkomstmaat kozen de onderzoekers de PANSS na 8 weken, secondaire maten waren PANSS-scores en respons na 16 weken, bijwerkingen en adverse events.
328 patiënten werden geïncludeerd, gemiddelde PANSS was 89.9 en retentie tot de primaire uitkomstmaat was 63% zonder verschil in drop-out tussen de drie groepen. Na 8 weken liet de combinatiegroep een grotere PANSS-reductie zien dan de olanzapine monotherapie groep (respectievelijk –29·6 [SD 14·5] en –24·1 [SD 13·4], Cohen’s d 0.396) maar géén significant verschil met de amisulpridegroep. Na 16 weken was het verschil in PANSS geheel verdwenen in de groepen. Wanneer onderzoekers controleerden voor totale dosering, zagen zij geen significante verschillen na twee maanden.
In de groepen was geen verschil in hoeveelheid adverse events. De patiënten in de combinatie- en olanzapinegroep hadden een grotere toename in gewicht, BMI en buikomtrek dan in de amisulpridegroep, zonder verschil in metabool syndroom na 8 en 16 weken. Combinatietherapie gaf meer bijwerkingen dan amisulpride, met name wat betreft opwinding en seksuele cognities, maar niet meer dan olanzapine. Dat is opvallend te noemen, gezien vooral amisulpride bekend staat om de, prolactinegerelateerde, seksuele klachten die het kan geven.
De studie werd grondig uitgevoerd: de interventies werden dubbelblind gerandomiseerd, interventie-armen waren bij baseline gelijk en de auteurs voerden een intention-to-treat analyse uit. De combinatiebehandeling had een hogere totale antipsychoticadosering dan de monotherapieën, waardoor geen onderscheid gemaakt kon worden tussen de toegevoegde waarde van ándere antipsychotica en de toegevoegde waarde van dosisescalatie, onafhankelijk van de soorten antipsychoticum. Hoe representatief de studie is, is verder sterk de vraag: 97 procent van de deelnemende patiënten was wit en in totaal werden 13692 patiënten gescreend, wat neerkomt op een screen-failure rate van 97.5 procent. Een groot deel van de patiënten vielen af omdat zij zelf geen consent konden geven, en omdat ze onder dwang werden behandeld, wat een exclusiecriterium was. Tenslotte beperkt de keuze van studiedesign de toepasbaarheid van de resultaten, gezien de auteurs kijken naar co-initiatie en niet naar augmentatie (het toevoegen van een antipsychoticum bij non-respons op monotherapie).
Concluderend vinden de onderzoekers een hogere respons op de PANSS na 8 weken in combinatietherapie (olanzapine plus amisulpride) vergeleken met olanzapine monotherapie, met een kleine effect size, maar niet vergeleken met amisulpride. Wanneer wordt gecorrigeerd voor totale medicatiedosering, verdwijnt dit verschil. Bovendien lijkt combinatietherapie meer bijwerkingen te geven dan monotherapie.
Dus moet combinatietherapie met atypische antipsychotica vaker worden overwogen in de klinische praktijk? Naar aanleiding van deze studie is er geen reden ons huidige beleid te veranderen. Stap bij voorkeur over op clozapine wanneer sprake is van onvoldoende respons op 2 soorten antipsychotica, en als dit echt niet mogelijk is, kan je combinatietherapie met atypische antipsychotica overwegen. De mogelijke positieve effecten moet je wel afwegen tegen de grotere kans op bijwerkingen.
Literatuur:
1) Correll CU, Rummel-Kluge C, Corves C, Kane JM, Leucht S. Antipsychotic combinations vs monotherapy in schizophrenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Bull. 2009 Mar;35(2):443-57. doi: 10.1093/schbul/sbn018. Epub 2008 Apr 15. PMID: 18417466; PMCID: PMC2659301.
2) Cipriani A, Boso M, Barbui C. Clozapine combined with different antipsychotic drugs for treatment resistant schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3):CD006324. doi: 10.1002/14651858.CD006324.pub2. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2017 Mar 23;3:CD006324. PMID: 19588385; PMCID: PMC4164450.
3) Ortiz-Orendain J, Castiello-de Obeso S, Colunga-Lozano LE, Hu Y, Maayan N, Adams CE. Antipsychotic combinations for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jun 28;6(6):CD009005. doi: 10.1002/14651858.CD009005.pub2. PMID: 28658515; PMCID: PMC6481822.
4) Schmidt-Kraepelin C, Feyerabend S, Engelke C, et al. Amisulpride and olanzapine combination treatment versus each monotherapy in acutely ill patients with schizophrenia in Germany (COMBINE): a double-blind randomised controlled trial. Lancet Psychiatry. 2022 Apr;9(4):291-306. doi: 10.1016/S2215-0366(22)00032-3. Epub 2022 Mar 8. PMID: 35276079.
5) Leucht S, Leucht C, Huhn M, Chaimani A, Mavridis D, Helfer B, Samara M, Rabaioli M, Bächer S, Cipriani A, Geddes JR, Salanti G, Davis JM. Sixty Years of Placebo-Controlled Antipsychotic Drug Trials in Acute Schizophrenia: Systematic Review, Bayesian Meta-Analysis, and Meta-Regression of Efficacy Predictors. Am J Psychiatry. 2017 Oct 1;174(10):927-942. doi: 10.1176/appi.ajp.2017.16121358. Epub 2017 May 25. PMID: 28541090.
