‘Wat is Californian Rocket Fuel en waarom werkt het? En waarom werkt mirtazapine bij impotentie door SSRI’s? (Werkt het überhaupt?) Waarom is CGT effectief bij een paniekstoornis? Hoe gaat metformine gewichtstoename bij atypische antipsychotica tegen? En waarom werkt glycopyrroniumbromide bij speekselvloed (of is atropine beter)?’
Niet altijd is er ruimte om tijdens de drukke werkdagen op zoek te gaan naar een onderbouwd antwoord op interessante vragen die zomaar te binnen kunnen schieten. Zonde, want dat maakt ons vak juist zo leuk! De Jonge Psychiater helpt graag en probeert al je “hoe-zat-het-ook-alweer” en “waarom-werkt-het”-vragen te beantwoorden. De vraag van vandaag luidt:
Waarom werkt een anticholinergicum bij EPS?
Het nigrostriatale circuit is onderdeel van het extrapiramidale zenuwstelsel. Als er in dit circuit veel (>80%) D2-receptoren geblokkeerd zijn, zorgt dit voor bewegingsstoornissen, die ook wel ‘extrapiramidale symptomen (EPS)’ worden genoemd. De meest voorkomende EPS zijn dystonie, parkinsonisme, acathisie en tardieve dyskinesie. Voor de behandeling van dystonie en parkinsonisme wordt een anticholinergicum geadviseerd. De reden dat muscarinerge (=cholinerge) receptorblokkade deze EPS vermindert, lijkt gebaseerd op het feit dat dopamine en acetylcholine een tegengestelde (reciproque) werking hebben in het nigrostriatale circuit. In dit circuit maken dopaminerge neuronen postsynaptische verbindingen met cholinerge neuronen, waarbij dopamine normaal gesproken acecylcholineafgifte inhibeert. Wanneer D2-receptoren zijn geantagoneerd, is inhibitie niet meer mogelijk, waardoor acetylcholine overmatig actief wordt. Dit is geassocieerd met EPS. Een middel met anticholinerge eigenschappen zoals biperideen of promethazine kan deze disbalans herstellen.
En waarom geeft clozapine (bijna) geen EPS?
Clozapine heeft het meest complexe farmacologische profiel van alle atypische antipsychotica. Het heeft sterke muscarine (acetylcholine)-blokkerende eigenschappen, net zoals olanzapine en quetiapine. Antipsychotica met potente anticholinerge eigenschappen kunnen de effecten van D2blokkade in het nigrostriatale circuit verzachten. Daarnaast heeft clozapine, in tegenstelling tot bijvoorbeeld haloperidol, een lage affiniteit voor D2-receptoren. Recent verscheen er een interessant artikel [2] waarin wordt besproken hoe de mate van associatie (Kon) en dissociatie (Koff) op de D2-receptor EPS kunnen voorspellen. Voor clozapine geldt dat de associatie op de D2-receptor relatief langzaam gaat en de dissociatie snel.
Clozapine heeft ook nog eens serotonine (5HT) antagonerende eigenschappen, het is immers een atypisch antipsychoticum. Serotonine heeft (via een omweg en via verschillende mechanismen) een inhiberende werking op dopamine. In het nigrostriatale circuit zorgt blokkade van de 5HT2a-receptor voor disinhibitie en dus voor een release van dopamine. Dopamine gaat vervolgens competitie aan met de blokkade van D2, waardoor minder D2-receptoren geantagoneerd blijven. De combinatie van een relatief lage affiniteit voor de D2-receptoren, een sterke anticholinerge werking en blokkade van de 5HT2a-receptoren kunnen mogelijk verklaren dat EPS minder optreedt bij gebruik van clozapine.
Heb je aanvullingen of verbeteringen? Of ook een vraag uit de praktijk die je al lang eens wilde nazoeken? Stuur hem op! Dan zoeken we mee!
Auteurs: Laura De Wit (aios psychiatrie) en Bart Jacobs (PhD, aios ziekenhuisfarmacie- Klinisch Farmacoloog)
Voor dit stuk is gebruik gemaakt van ‘Stahl’s essential psychofarmacology: neuroscientific basis and practical applications’. Het boek bevat naast prima uitleg ook duidelijke afbeeldingen die ingewikkelde mechanismen inzichtelijk maken; wat ons betreft een aanrader.
- Stahl, S.M. Stahl’s essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application/Stephen M Stahl, with illustrations by Nancy Munter – 4thed.
Hoofdstuk 5. Antipsychotic agents P 129-236.
- Sykes DA, Moore H, Scott L et all. Extrapyramidal side effects of antipsychotics are linked to their association kinetics at dopamine D2receptors. 2017 Nature communications. 8:763
