Electroconvulsietherapie (ECT) heeft een duidelijke plaats in het behandelarsenaal van de psychiater. We passen het toe in de behandeling van stemmingsstoornissen, maar soms ook bij patiënten met katatonie of een psychotische stoornis. We hebben hier een duidelijke richtlijn voor, die elke arts en psychiater zal weten te vinden.
De ECT-procedure kent een vaste routine. Als de indicatie is gesteld, preoperatieve screening is geweest en dosistitratie is toegepast, is het hierna doorgaans een kwestie van consequent de procedures blijven volgen. Ook tijdens die routine is genoeg interessants te beleven vanuit een klinisch-farmacologisch perspectief. Tijdens de ECT is diepe sedatie en spierverslapping nodig, waarvoor de anesthesioloog verschillende middelen gebruikt. Maar hoe werken die middelen eigenlijk? Wat zijn de voor- en nadelen?
ECT stelt de anesthesioloog voor een uitdaging, aangezien de meeste intraveneuze anesthetica ook anti-epileptica zijn. Daarnaast vindt de behandeling regelmatig plaats buiten de operatiekamer en is er tijdens de procedure sprake van enige tijdsdruk. Gedurende de ECT maakt de patiënt bovendien fysiologisch gezien grote veranderingen door. Direct na het toedienen van de stimulus ontstaat een sterke parasympatische reactie, waarbij soms bradycardie of een korte asystolie kan optreden. Direct daarna treedt activatie op van de sympathicus, waarna tachycardie en hypertensie ontstaat, wat extra aandacht vraagt bij patiënten met een cardiovasculaire belasting. De procedure mag dan wel kort zijn van duur, maar er gebeurt dus een hoop.
Wil je tijdens de volgende ontmoeting met de anesthesioloog nonchalant wat feitjes te berde kunnen brengen? De Jonge Psychiater helpt! Hieronder brengen we kort aan bod wat de farmacokinetische en – dynamische eigenschappen zijn van de sedativa en spierrelaxantia die worden gebruikt bij ECT.
1. Hypnotica
De belangrijkste receptor voor de meeste intraveneuze hypnotica is de Gamma Amino Boterzuur A-receptor (of GABA A-receptor). Deze middelen vergroten de gevoeligheid van de GABA-A receptor voor GABA; daarmee versterken ze de remmende neurotransmissie en dus de onderdrukking van de activiteit van het centrale zenuwstelsel.
1.1 Etomidaat:
Etomidaat wordt veel gebruikt bij ECT. Het verhoogt de binding van GABA op de GABAA-receptor en stimuleert hierdoor de remmende werking van GABA op de signaaloverdracht.
Het middel werkt binnen 10-60 seconden en de anesthesie houdt 3-5 minuten aan. De werkingsduur is kort vanwege de snelle verdeling in het lichaam en de snelle afbraak. Etomidaat kan myoclonus veroorzaken, dit ontstaat doorgaans net nadat je het middel geeft (vergelijkbaar met de spierschok die je soms voelt als je in slaap valt).
Leuk weetje:
Etomidaat remt de cortisolproductie in de bijnier, door reversibele blokkade van het enzym ’11-beta-hydroxylase’. Dit enzym katalyseert de omzetting van voorloper 11-deoxycortisol naar cortisol. Een enkele dosis remt de normale, door stress geïnduceerde toename van de productie van bijnierschorscortisol gedurende 6 tot 8 uur, tot 24 uur bij oudere en verzwakte patiënten. Patiënten kunnen in die tijd dus minder goed een ‘fysiologische’ stressreactie opwekken.
Etomidaat wordt om die reden niet geadviseerd voor continue toediening, en ook niet bij patiënten die op de IC liggen of aan de ziekte van Addison lijden. Bij gebruik van een enkele dosis (zoals we doen bij ECT) is geen toename van de mortaliteit vastgesteld.
Voordelen:
Etomidaat zou volgens de leerboeken een relatief beperkte invloed hebben op de insultdrempel en derhalve het langste insult geven. Ook heeft het een gunstig cardiaal bijwerkingsprofiel. Etomidaat werkt bovendien kort.
Nadelen:
Veel patiënten hebben bij etomidaat last van postoperatieve misselijkheid en braken, door activering van het braakcentrum in de hersenstam. Ook kan etomidaat een pijnlijk gevoel geven bij start van de infusie.
1.2 Propofol:
Propofol verhoogt ook de binding van GABA op de GABAA-receptor en stimuleert hierdoor de remmende werking van GABA op de signaaloverdracht. Beschreven is dat het ook de presynaptische GABA-release induceert. Het effect van propofol treedt binnen 1 minuut op, na 2.5 minuut is het maximaal. De werkingsduur is voor korte procedures doorgaans 8 minuten, vanwege de snelle verdeling vanuit het centrale zenuwstelsel.
Voordelen:
Propofol verlaagt de hartslagfrequentie en bloeddruk, wat gunstig is gezien de hypertensie en tachycardie die optreedt tijdens ECT. Het middel werkt kort.
Nadelen:
Propofol verhoogt insultdrempel en verkort insultduur, hoewel de klinische relevantie daarvan mogelijk beperkt is. Ook kan propofol pijnlijk zijn bij injectie.
1.3 Methohexital
Methohexital is een barbituraat met een korte werkingsduur. Het verhoogt de binding van GABA op de GABAA-receptor en stimuleert hierdoor de remmende werking van GABA op de signaaloverdracht. Het effect treedt na 20-30 seconden op. De plasmaspiegel daalt daarna snel weer. De werkingsduur is beperkt tot de herverdelingsfase, met een halfwaardetijd van 1-4 minuten.
Voordelen:
Door substitutie van een methylgroep zou de anti-epileptische werking beperkt zijn terwijl het wel goed werkt als hypnoticum. Het verzacht bovendien de sympathicusreactie tijdens de ECT. De werkingsduur is kort.
Nadelen:
Methohexital geeft wel enige kans op bradycardie (en reflextachycardie) en ritmestoornissen. Ook is het pijnlijk bij injectie. Bij patiënten met de stofwisselingsziekte porfyrie is het middel gecontra-indiceerd omdat het voor een acute verslechtering kan zorgen.
1.4 Esketamine:
Persoonlijk vonden we het een heel creatief idee om esketamine intraveneus te geven tijdens ECT, aangezien esketamine intranasaal (in sub-anesthetische dosis) inmiddels ook een bescheiden plek krijgt in de behandeling voor therapieresistente depressie. Verschillende studies, waaronder dit recente onderzoek, vond echter geen meerwaarde van (een bolus) ketamine i.v. in aanvulling op ECT.
Voordelen:
Voor het additieve antidepressieve effect hoeven we het voorlopig dus niet te doen. Ketamine kent wel vergelijkbare voordelen als de andere besproken sedativa: het heeft een snelle en korte werkingsduur en zou een beperkte invloed hebben op de insultduur.
Nadelen:
Ketamine geeft zelf ook tachycardie en hypertensie, wat niet ideaal is in combinatie met de sympathicusstimulatie die gedurende ECT optreedt. Ook kan het bij inductie psychotische belevingen geven, en mogelijk ook een grotere post-ictale verwardheid en delier.
2. Spierrelaxantia:
Spierverslapping moet gedurende procedure snel worden bereikt, en ook snel weer uitwerken, gezien de korte duur van de procedure. De meest gebruikte middelen hiervoor zijn succinylcholine en rocuronium.
2.1 Succinylcholine (suxamethonium)
Succinylcholine is de enige ultrakort werkende en depolariserende spierverslapper in het arsenaal van de anesthesioloog. Het bindt als niet-competitieve agonist aan de acetylcholine (nicotine)-receptoren op de motorische eindplaat van de skeletspier. Hierdoor ontstaat depolarisatie, wat bij de patiënt te herkennen is aan de voorbijgaande ‘twitches’ (ongecoördineerde contracties) van de spiervezels, met fasciculaties in alle spiergroepen. Als de fasciculaties zijn gestopt, kan volledige verslapping worden voorondersteld. Dit is meestal zo’n 2 minuten na toediening.
Succinylcholine wordt langzamer afgebroken dan acetylcholine, waardoor het relatief lang aan de receptoren gebonden blijft. In deze tijd kan geen repolarisatie optreden. De receptor is dus tijdelijk geblokkeerd voor herstimulatie en derhalve verslapt.
Werking: werking treedt op na 30 tot 60 seconden en houdt 5 tot 10 minuten aan.
Voordelen:
De snelle en korte werkingsduur en de voorspelbare farmacodynamiek (zichtbare ‘twitches’). Het uitwerken van het spierverslappend effect gaat doorgaans sneller dan het uitwerken van het hypnoticum, daarom is het niet noodzakelijk de spierverslapping te meten (zie onder)
Nadelen:
Succinylcholine kan voor spierpijn zorgen, als gevolg van de spierfasciculaties. Ook geeft het middel een voorbijgaande verhoging van het serum kalium. Intraveneuze toediening van 1 mg/kg succinylcholine zorgt doorgaans voor een stijging van het serumkalium van 0.5-1 mmol/L. Indien de patiënt al een pre-existent hoog kalium heeft kan dit hartritmestoornissen veroorzaken. Het vooraf bepalen van het kalium is in deze gevallen aan te raden.
Contra-indicaties:
De informatie hierover is uitgebreid en goed terug te vinden op het farmacotherapeutisch kompas. We maken hieronder een selectie.
Kalium
Omdat succinylcholine voor een kaliumrelease zorgt, kan dit middel in sommige gevallen niet worden gebruikt. Ernstige, potentieel levensbedreigende hyperkaliëmie als gevolg van succinylcholine kan optreden bij aandoeningen die zijn geassocieerd met (spier-)cel verval (rhabdomyolyse, ernstig trauma/fracturen of brandwonden), proliferatie van de acetylcholinereceptoren, zoals bij letsel van het ruggenmerg of ernstige spieratrofie, spieraandoeningen (bijvoorbeeld Duchenne), critical illness (shock, langdurige immobiliteit).
Deficiëntie
Indien een patiënt een pseudo-cholinesterasedeficiëntie heeft wordt de succinylcholine niet afgebroken, waardoor de spierverslapping lang kan aanhouden. Dit is daarom ook een contra-indicatie voor succinylcholine.
Maligne hyperthermie
Bij patiënten die daarvoor een (zeldzame) genetische aanleg hebben, kan bij gebruik van succinylcholine maligne hyperthermie (MH) ontstaan. MH is een syndroom dat gekenmerkt wordt door extreem hypermetabolisme van de skeletspier, waarbij er een abnormale calciumrelease plaatsvindt, met een forse spiercontractie tot gevolg. De klinische presentatie is wisselend, maar wordt gekenmerkt door symptomen die logisch volgen uit de enorme spieractiviteit, zoals rigiditeit, tachycardie, hypertensie en hyperthermie. Dantroleen is het antidotum voor maligne hyperthermie. Dantroleen gaat de calciumrelease vanuit de skeletspier tegen en coupeert zo vrij snel het hypermetabolisme. Als MH spoedig wordt herkend is het dus goed te behandelen.
2.2 Rocuronium
Rocuronium is een is een middellangwerkende niet-depolariserende spierverslapper met een snelle aanvang. Het bindt competitief aan de acetylcholine (nicotine)-receptoren op de motorische eindplaat en blokkeert de werking van acetylcholine. Na 60 seconden is meestal voldoende spierverslapping bereikt. Dit kan worden gecontroleerd met monitoring van de neuromusculaire transmissie (NMT). Bij NMT wordt door perifere stimulatie de mate van contractie van de spier gemeten, en dus ook de mate van spierverslapping.
De werkingsduur van rocuronium is zo’n 50 minuten. De neuromusculaire blokkade kan na de procedure sneller worden opgeheven door het toedienen van cholinesteraseremmers (zoals neostigmine, pyridostigmine) of door sugammadex (Bridion®). Sugammadex vormt een complex met rocuronium. Zo’n 1.5 minuut na toediening van het antidotum wordt de werking van rocuronium opgeheven. Ook dit kan worden gecontroleerd met een NMT-monitor, om ‘awareness’ (ontwaakt, maar nog wel verslapt) te voorkomen. ‘Awareness’ komt met de huidige anesthesiologische technieken gelukkig erg weinig voor.
Voordelen:
Rocuronium werk snel, ook geeft het minder spierpijn in vergelijking met succinylcholine. Met gebruik van sugammadex is het effect te couperen, wat het middel voorspelbaar maakt in gebruik.
Nadelen:
Rocuronium wordt bij ECT in de meeste centra alleen gebruikt bij contra-indicaties voor succinylcholine. Het is in gebruik namelijk iets minder handig. Omdat het effect van rocuronium na ECT ook weer worden gecoupeerd met sugammadex, verlengt dit meestal de duur van de procedure.
2.3 Mivacurium
Mivacurium is een kortwerkende niet-depolariserende spierverslapper. De werking is maximaal na 2-3 min en houdt afhankelijk van de dosis 13-23 min aan. Mivacurium wordt door pseudocholinesterase in het plasma gehydrolyseerd. Het effect van mivacurium kan worden geobjectiveerd middels NMT (zie boven).
Voordelen:
Korte werkingsduur, veilig te gebruiken bij nierfunctiestoornissen. Bij een lage dosis werkt het ongeveer 13 minuten, een duur vergelijkbaar met succinylcholine.
Nadelen:
Mivacurium kan histaminerelease geven, met een risico op hypotensie, bronchospasme of allergische reactie. Als er een tekort is in het lichaam aan pseucoholinesterase (bijvoorbeeld bij leverfalen), is de werkingsduur verlengd. Van MAO-remmers en SSRI’s is ook beschreven dat ze de plasmacholinesterase activiteit kunnen verlagen, en zo de werkingsduur verlengen. Mivacurium is, bij voldoende alternatieven, niet meer geregistreerd in de Verenigde Staten.
3. Overige middelen:
Bij patiënten die voorafgaand aan ECT nog benzodiazepines gebruiken, kan het effect hiervan (tijdelijk) worden gecoupeerd met flumazenil, een competitieve benzodiazepineantagonist. Flumazenil werkt na 30-60 seconden en is na enkele uren ook weer uitgewerkt. Meestal is de werkingsduur van benzodiazepines langer, zeker bij chronisch gebruik, waardoor de coupering maar tijdelijk is van aard.
Beschreven is dat intraveneuze theofylline en cafeïne een gunstige invloed kunnen hebben op de insultduur. Theofylline en cafeïne zijn selectieve adenosine antagonisten, die zowel de adenosine-1 als adenosine-2-receptoren blokkeren. Adenosine receptor antagonisten verlagen de insultdrempel en zijn daarmee pro-convulsief.
Hoe zit dat?
Adenosine is een belangrijke modulator van hersenactiviteit en lichaamsfysiologie. In de hersenen beperkt adenosine de afgifte van glutamaat en acetylcholine, waardoor overmatige stimulatie wordt voorkomen. Adenosine-receptoren komen vaak samen voor met glutamaterge neuronen in het centrale zenuwstelsel. Adenosine-1-receptor stimulatie veroorzaakt sedatie en speelt in rol in de regulatie van slaap. Adenosine heeft verder een rol bij lichaamstemperatuur, angst, pijnperceptie en het voorkomen van insulten. Perifeer geeft adenosine bradycardie, verminderde hartcontractiliteit, vasodilatatie en bronchoconstrictie, ook werkt het ontstekingsremmend.
Blokkade (antagonisme) van adenosine-receptoren zorgt voor een omgekeerd effect: een verbeterde afgifte en activiteit van exitatoire (prikkelende) neurotransmitters (glutamaat). Dit kan het pro-convulsieve effect van theofylline en cafeïne verklaren. Ook zorgt A1-antagonisme voor een catecholaminerelease, zowel centraal als perifeer. Dit alles heeft een stimulerend effect op het centrale zenuwstelsel, een positief chronotroop en -inotroop effect op het hart, een zwak diuretisch en een vaatverwijdend effect.
In de praktijk worden theofylline en cafeïne beperkt gebruikt gedurende ECT. Voor het positief beïnvloeden van de insultdrempel zijn meestal de niet-medicamenteuze interventies (hyperventilatie, verlengen van periode tussen toedienen sedativum en stimulus, verlagen van dosis stimulus) al voldoende effectief. In de VS wordt het vaker toegepast, vermoedelijk omdat de maximaal toegestane stimulusdosis daar lager ligt.
Tijdens de ECT ontstaat aanvankelijk parasympatische activatie, met (tijdelijke) bradycardie en soms asystolie tot gevolg. Als er onvoldoende herstel van het hartritme ontstaat, zal de anesthesioloog in sommige gevallen besluiten om atropine toe te dienen. Atropine is een parasympathicolyticum in de familie van de anticholinergica. Het blokkeert de muscarinereceptoren op de sinusknoop in het hart waarbij het parasympatische effect wordt tegengegaan.
Leuk weetje:
Het naam atropine komt van oorsprong van een plant genaamd Atropa Belladonna (mooie vrouw), een plant in de familie van de nachtschaduw. Een mengsel van deze plant werd vroeger frequent gebruikt door dames van stand als oogdruppels. Het verwijdde de pupillen waarmee men zich aantrekkelijker achtte voor het andere geslacht.
Heb je aanvullingen of verbeteringen? Of ook een vraag uit de praktijk die je al lang eens wilde nazoeken? Stuur hem op! Dan zoeken we mee!
Dit stuk werd geschreven door Laura de Wit (psychiater) en David van Vemde (anesthesioloog in opleiding)
Bronnen:
Nelson, L.S, Hoffman, R.S. et all. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 2015, 10th edition. ISBN: 978-0-07-180184-3
Chawla, N. Anesthesia for Electroconvulsive Therapy. Anesthesiology Clin 38 (2020) 183-195
Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie. KNMP Kennisbank. 2021, via: www.kennisbank-knmp.nl
Verwey, van Waarde. Leerboek Elektroconvulsietherapie. 2019. Boom uitgevers Amsterdam. ISBN: 9789024430444
Singh, P. M., Arora, S., Borle, A., Varma, P., Trikha, A., & Goudra, B. G. (2015). Evaluation of Etomidate for Seizure Duration in Electroconvulsive Therapy: A Systematic Review and Meta-analysis. The journal of ECT, 31(4), 213–225. https://doi.org/10.1097/YCT.0000000000000212
Kadiyala, P. K., & Kadiyala, L. D. (2017). Anaesthesia for electroconvulsive therapy: An overview with an update on its role in potentiating electroconvulsive therapy. Indian journal of anaesthesia, 61(5), 373–380. https://doi.org/10.4103/ija.IJA_132_17
Morgan, G. E., Mikhail, M. S., & Murray, M. J. 1. (2006). Clinical anesthesiology (4th ed.). New York: Lange Medical Books/McGraw Hill Medical Pub.
