Doseringen van antipsychotica die in de kliniek worden aanhouden zijn veelal afgeleid zijn van dosis-effect studies in dieren. De logische tussen stap: in studieverband vinden van de optimale dosis in de mens werd lang niet altijd gemaakt. Inmiddels weten we welke range voor de mens veilig is, maar lang niet altijd waar de dosis-respons curve piekt of afvlakt. Wat is voor de verschillende antipsychotica steeds de optimale dosering? Dat was het vertrekpunt voor Stephan Leucht en zijn collega’s voor de meta-analyse die we hier bespreken.
Hoe werd dit onderzocht?
Nieuw ten op zichte van eerdere analyses is dat naast inclusie van data van nieuwere antipsychotica gebruik wordt gemaakt van een nieuwe statistische methode voor het modelleren van de dosis-respons curve: ‘splines’. Een spline is een statistische functie waarmee je op basis van een paar data-punten toch een vloeiende grafiek kan beschrijven. Voor inclusie kwamen alle studies naar acute psychose in kader van schizofrenie of schizo-affectieve stoornis in aanmerking waarin minimaal twee doseringen van hetzelfde antipsychoticum vergeleken werden met placebo. Onder de onderzochte middelen treffen we alle gebruikelijke antipsychotica (oraal en depot) inclusief nieuwere middelen als amisulpride en lurasidon. Per studie was steeds de daling van de PANSS of Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) de gebruikte uitkomstmaat; bij subgroepanalyse van negatieve symptomen werd de negatieve schaal van de PANSS of de SANS genomen. Per studie werd door het team van Leucht voor elk middel een dosis-respons curve gemodelleerd. Daarna werden de verschillende curves gepoold tot een enkele curve per middel (met gebruik van een multivariate random effects model). Met die curve konden de ED50 en ED95 worden geschat: de doseringen waarbij respectievelijk 50% en 95% van de maximale symptoomreductie werd bereikt. Klinisch is ED95 het meest van belang als standaard van farmacologische optimumdosering.
Wat kwam eruit?
Bij amisulpride, in geval van patiënten met voornamelijk negatieve symptomen, werd ED95 al bereikt bij 70 mg/dag. ED95 bij patiënten met ook positieve symptomen was 537 mg/dag. Voor aripiprazol bleek de curve duidelijk hyperbolisch, en lag de ED95 bij 12 mg/dag. Clozapine werd slechts in een studie onderzocht, op grond waarvan de ED95 op 567 mg/dag werd geschat. De ED95 voor haloperidol (eveneens in een ‘bell’-curve) was 6,3 mg/dag. ED95 voor olanzapine was 15 mg, maar de grafiek steeg bij die dosis nog duidelijk door, wat duidt op te verwachten additioneel effect bij hogere dosering. Een dergelijk resultaat werd gezien bij paliperidon, de ED95 lag bij 13,4, mg, maar ook voorbij dat punt bleef de grafiek stijgen. Quetiapine had een ED95 van 482 mg/dag. Bij risperidon was deze 6,3 mg/dag. Deze data gaven Leucht tenslotte ook de mogelijkheid om een omreken-factor te bepalen voor alle onderzochte antipsychotica. Zo kon bepaald worden hoeveel amisulpride gegeven zou moeten worden om het effect van 4 milligram risperidon te matchen, enzovoort.
Wat betekent dit voor de klinische praktijk?
Doseringen van antipsychotica die we in de dagelijkse praktijk gewoon zijn komen veelal globaal overeen met de optimum-doseringen van het team van Leucht. Maar er zijn ook opvallende uitzonderingen. In die gevallen zijn de door de fabrikant gelicenseerde uiterste doseringen duidelijk anders dan de onderzoekers als werkelijk optimaal vonden. Als we dit naar de praktijk willen vertalen moeten we een paar kanttekeningen plaatsen. De data zijn gevonden zijn op groepsniveau en daarom niet zomaar van toepassing op het individu, met zijn eigen (farmacologische) patiënt-gebonden factoren. Ook is er alleen naar effect gekeken en niet specifiek naar side-effect:aan die paar extra punten PANSS-daling hangt in de praktijk vaak een prijskaartje in de vorm van meer bijwerkingen. De gevonden omrekenfactoren zijn mooi maar klakkeloos omrekenen van een hoge dosis van middel A kan leiden tot een onverstandige dosis van middel B en gaat dus niet zomaar. Met dat alles in het achterhoofd komen we met de data van Leucht in de hand wel beter beslagen ten ijs dan voorheen. Zo kunnen we bijvoorbeeld stellen dat het gemiddeld averechts werkt om veel hoger dan 12 mg aripiprazol per os te doseren ook al mogen we van de fabrikant tot 30 mg gaan. Andersom is er soms additioneel effect te verwachten van olanzapine-doseringen boven de 20 mg en paliperidon doseringen boven de 12 mg per dag. Switchen van middelen kan met behulp van de omrekentabel uit het artikel preciezer. Toch geeft aan het eind van de dag de trotse verzameling curves van Leucht ons niet die ene magische dosering voor de patiënt die voor u zit. De klinische praktijk is daarvoor te weerbarstig en leent zich in dit geval niet voor al te veel reductionisme. Voor nu zijn deze uitkomsten vooral nuttig voor het verfijnen van de educated guess die we dagelijks maken.
Referentie:
S. Leucht et al. Dose-Response Meta-Analysis of Antipsychotic Drugs for Acute Schizophrenia . American Journal of Psychiatry 177:4, April 2020
