Een pil, een ballon, een spray, een spuit: even in een andere wereld, en dan met een verruimde, opgeruimde geest terug je eigen leven in. Dat is het ideaal van psychedelica in de psychiatrie sinds de toevallige synthese van LSD in een lab van het Zwitserse Sandoz. We hollen snel richting een brede klinische toepassing. Esketamine was hierin een vroege voortrekker, en laat zien hoe gewild nieuwe medicamenteuze opties nog zijn in de psychiatrie. En hoe lucratief: de intranasale esketamine van Johnson & Johnson leverde hen 1,5 miljard dollar op in de VS, en 200 miljoen dollar internationaal.
Golfbeweging
Klinische kennis over psychedelica heeft zich ontwikkeld in een golfbeweging, gestuwd door een samenspel van wetenschappelijke ontwikkelingen, beleid vanuit de farmaceutische industrie en door de politiek. Zo werd psychedelica (LSD) in de jaren ’60 zonder gedegen onderzoek veelvuldig toegepast door gelovigen: behandelaren met een enorm vertrouwen in de verheffende werking van LSD, vanuit spiritualisme en ideologische overtuiging. Toen de negatieve gevolgen van ongereguleerd gebruik van LSD in Amerika breed werden uitgemeten in de media, besloot Sandoz de toegang tot hun middel voor klinisch onderzoek te staken om verdere reputatieschade te voorkomen. Daar kwam de aanscherping van medicijnregulering in de VS in 1963 bij, en in 1970 maakte het verbod op alle vormen van psychedelische middelen met de Controlled Substances Act een einde aan de eerste golf.
Nieuwe toepassingen schieten nu weer als paddenstoelen uit de grond: MDMA-ondersteunde psychotherapie voor PTSS, een inhaleerbaar DMT-achtig middel (‘mebufotenine’) voor depressie, psilocybine voor uiteenlopende aandoeningen als depressie, gegeneraliseerde angst en verslaving. Verschillende synthesemethoden en toedieningswijzen maken middelen apart patenteerbaar. Investeringen in psychedelicabedrijven kwamen vorig jaar boven de miljard euro uit, en groeien naar verwachting zelfs tot 10 miljard in 2028. Psychedelicastartups zijn inmiddels een populair investeringsvehikel, onder andere voor techondernemers uit Sillicon Valley. Atai Life Science (Inmiddels AtaiBeckley), een van de grotere spelers op dat gebied, is bijvoorbeeld opgericht door Pieter Thiel; techmiljardair, oprichter van PayPal en invloedrijk in de Amerikaanse politiek door zijn connecties met (en donaties aan) vicepresident JD Vance. AtaiBeckley heeft deze maand de peer-reviewed resultaten gepubliceerd van hun studie naar een neusspray van het DMT-achtige middel mebufotonine voor therapieresistente depressie. Het enthousiasme bereikt de hoogste echelons van de Amerikaanse politiek, nu de president met een groots aangekondigde executive order heeft getekend bedoeld om de registratie van psychedelica te bespoedigen en medisch gebruik te bevorderen.
In de lift
Zestig jaar na de eerste golf zit psychedelische medicatie dus weer in de lift. Maar kritische wetenschappers waarschuwen voor wat zij zien als een hype, opgestuwd door media-aandacht en industriebelangen. In een publicatie in de JAMA Psychiatry refereerde een groep auteurs hierbij naar de Gartner-hypecyclus: een sterke hype gevolgd door diepe desillusie, wanneer eenzijdige verwachtingen niet worden waargemaakt. Hierdoor ontstaat een moment van stase of regressie, waar het einde van de vorige psychedelicarevolutie misschien wel een ultiem voorbeeld van is. Het doet ook denken aan de SSRI-hype van de jaren ’80 en ’90, aangejaagd door de farmaceutische industrie. Toen deed een nieuw ‘wondermiddel’ de wereld anders kijken naar psychiatrische aandoeningen, met veelbelovende verhalen over de revolutionaire werking ervan op allerhande klachten. Initieel optimisme maakte plaats voor nadruk op ongewenste effecten en invloed van het placebo-effect. Wat heerst is scepsis over wat SSRI’s nu werkelijk voor voordelen hebbe, niet zozeer in de voorschrijfpraktijk (het gebruik van SSRI’s blijft wereldwijd groeien), maar wel in het wetenschappelijk en publiek debat.
Of we die kant op gaan met psychedelica weet niemand. Maar het ontnuchterende bewijs begint toe te nemen. Zo vergelijkt een meta-analyse de effecten van psychedelica met de effecten van SSRI’s in ongeblindeerde studies – waarbij het placebo-effect dus maximaal zijn werk kan doen. Dat is eerlijker dan een vergelijking met geblindeerde SSRI-studies, claimen de onderzoekers, omdat de sterke effecten van psychedelica ervoor zorgen dat effectieve blindering onmogelijk is. Wat blijkt? Psychedelica zijn, zo bekeken, niet effectiever dan SSRI’s. Een recente grote RCT, niet gesponsord door een farmabedrijf maar door het Duitse ministerie, vergeleek psilocybine met placebo voor therapieresistente depressie en zag geen significant effect na zes weken. Zelfs het effect van intraveneuze ketamine staat niet buiten kijf: een (opnieuw niet-farma-gesponsorde) studie toonde geen effect aan van ketamine vergeleken met midazolam bij depressie. Tenslotte zien we ook het effect van schaalvergroting bij psychedelische trials: Compass, een van de grootste bedrijven die psilocybine op de markt proberen te brengen, maakte vorige maand de resultaten bekend van hun twee grootste studies tot nu toe: in 280 en 580 deelnemers met therapieresistente depressie laten zij een verschil met placebo zien van ongeveer 3.5 punten op de MADRS. Significant, zeker, maar niet indrukwekkend. Kleiner dan esketamine bijvoorbeeld.
Kater
Dit alles wil niet zeggen dat psychedelica niet werken. Maar de auteurs in het eerder aangehaalde stuk over de Gardner hype cyclus zagen het als een taak van de wetenschap om de ballon van verwachtingen gecontroleerd te laten leeglopen, om te voorkomen dat ‘ie knapt. Dat kan betekenen: Goed opgezette studies en onderzoek naar neurobiologische mechanismen achter psychedelica, maar ook aandacht voor marktmechanismes, publicatiebias en studiekwaliteit van farmaceutisch gesponsorde studies. In de media kan men een reflectieve, matigende toon houden, die eerder bevraagt dan voorspelt. Hoeveel effect dit zal hebben op de hypecyclus is moeilijk te zeggen, modeverschijnselen in de geneeskunde zijn van alle tijden. In 2020 besteedde het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde er zelfs een themanummer aan. Maar wetenschappers kunnen de roes waarin het onderzoeksveld zit in elk geval proberen te temperen. En ons zo voor de kater behoeden.
