In de “Farmacologische leesmap van de Psychiater” treft je maandelijkse een selectie van een vijftal recente artikelen aan. Deze zijn niet alleen afkomstig uit de grote, bekende tijdschriften maar ook uit minder bekenden. Over het algemeen zijn dit tijdschriften die focussen op de klinische farmacologie van psychofarmaca, geneesmiddelontwikkeling in de psychiatrie en nieuwe methoden om geneesmiddeleffecten van (nieuwe) psychofarmaca aan te tonen. Deze artikelen zijn dus niet (direct) relevant voor de praktijk, maar rapporteren eerder de resultaten van relatief kleine studies die de bovenstaande thema’s illustreren. Deze artikelen lenen zich daarom dan ook het beste voor een CAT, referaat of informeel gesprek tijdens een vrijdagmiddagborrel!
- Sabine Aust, Matti Gärtner, Laura Basso, Christian Otte, Katja Wingenfeld, Woo Ri Chae, Isabella Heuser-Collier, Francesca Regen, Nicoleta Carmen Cosma, Franziska van Hall, Simone Grimm, Malek BajboujMcCall WV, Pillai A, Case D, McCloud L, Nolla T, Branch F, Youssef NA. Anxiety during ketamine infusions is associated with negative treatment responses in major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2019 Feb 13. pii: S0924-977X(19)30162-2. doi: 10.1016/j.euroneuro.2019.02.005. [Epub ahead of print]
Ongeveer 20 a 40% van patiënten met een therapieresistente depressie (TRD) reageert onvoldoende op ketamine. Dit kan mogelijk te maken hebben met 1) de heterogeniteit van de TRD populatie (symptoomprofiel, ziektebeloop, ziekteduur), 2) subjectieve ervaringen rondom de maximale plasmaconcentraties tijdens het infuus (dissociatie), en 3) farmacokinetische factoren (interindividuele verschillende in klaring). Deze studie onderzocht de relatie tussen acute subjectieve ervaringen tijdens het infuus (gemeten met de 5-Dimensional States of Consciousness – 5D-ASC), en het antidepressieve effect (gemeten met de Montgomery-Asberg Rating Scale for Depression -MADRS) na 2 weken. 31 patiënten met TRD kregen een kuur van ketamine 0,5mg/kg over 40 minuten intraveneus, drie keer per week gedurende 2 weken. Na 2 weken respondeerde 55% (17/31) van patiënten op ketamine. Bij baseline hadden non-responders gemiddeld een hogere Beck Hopelessness Scale (BHS), maar verschilden ze in geen ander opzicht van elkaar inclusief de gemiddelde MADRS score. Op de 5D-ASC lieten non-responders een ander symptoomprofiel zien vergeleken met responders: niet alleen een hogere scores op derealisatie en verlies van controle (“Anxious ego-disintegration”) maar ook op dissociatie. Deze data suggereren dus een overdosering met ketamine bij non-responders, maar dit kan niet worden bevestigd omdat er geen plasmaconcentraties zijn gerapporteerd. Kinetische verschillen als verklaring voor non-respons blijft dus ook in deze sample onduidelijk, wat een gemiste kans is en het belang van plasmaconcentraties in dit soort studies illustreert.
- Timmers M, Ravenstijn P, Xi L, Triana-Baltzer G, Furey M, Van Hemelryck S, Biewenga J, Ceusters M, Bhattacharya A, van den Boer M, van Nueten L, de Boer P. Clinical pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of JNJ-54175446, a brain permeable P2X7 antagonist, in a randomised single-ascending dose study in healthy participants. J Psychopharmacol. 2018 Dec;32(12):1341-1350. doi: 10.1177/0269881118800067. Epub 2018 Sep 27.
De P2X7 receptor komt voor op, onder andere, de microglia, en medieert de release van pro-inflammatoire cytokinen interleukine (IL)-1β en IL-18 in het centraal zenuwstelsel (CZS), en IL-18 in het perifere bloed. Deze receptor is daarmee een potentieel nieuw aangrijpingspunt voor psychiatrische stoornissen waarbij neuroinflammatie een (vermeende) rol in de pathofysiologie speelt. Momenteel zijn er twee P2X7 blokkers in klinische ontwikkeling die in staat zijn om het bloed-hersen barrière te passeren. Deze fase I studie bij gezonde proefpersonen (n=59) onderzocht de veiligheid en de farmacokinetiek van de P2X7 receptor antagonist JNJ-54175446 (JNJ). Omdat er bij gezonde proefpersonen geen sprake is van neuroinflammatie, is het aantonen van farmacodynamische effecten van stoffen met een dergelijk werkingsmechanisme op niveau van het CZS bij deze groep lastig. Daarom werd het effect op interleukinen release in perifeer bloed door middel van een lipopolysaccharide (LPS) provocatietest (“challenge)” in het lab onderzocht (zie hier). De onderzoekers laten zien dat JNJ een gunstige farmacokinetiek heeft voor toediening eenmaal daags, 2) aantoonbaar is in het CSF in concentraties vergelijkbaar met de ongebonden fractie in het plasma, 3) een gunstig bijwerkingenprofiel heeft met hoofdpijn, vermoeidheid en diarree als meest voorkomende bijwerkingen, 4) geen effecten heeft op alertheid en 5) IL afgifte in perifeer bloed tgv een LPS challenge dosisafhankelijk onderdrukt. Nu duidelijk is welke dosering leidt tot een farmacodynamisch effect in de periferie terwijl JNJ het CSF bereikt, zou de logische vervolgstap een “proof-of-concept” studie in een relevante patiëntenpopulatie zijn. Mooi voorbeeld van rationele geneesmiddelontwikkeling in de psychiatrie.
- Cao B, Zhu J2, Zuckerman H, Rosenblat JD, Brietzke E, Pan Z, Subramanieapillai M, Park C, Lee Y, McIntyre RS. Pharmacological interventions targeting anhedonia in patients with major depressive disorder: A systematic review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2019 Jan 3;92:109-117. doi: 10.1016/j.pnpbp.2019.01.002. [Epub ahead of print]
Anhedonie komt vaak voor als restsymptoom bij depressie en berust mogelijk op een persisterende dysfunctie van neurocircuits die beloning en/of motivatie moduleren. Deze systematische review onderzocht het effect van psychofarmaca met uiteenlopende werkingsmechanismen op anhedonie als primaire of secundaire uitkomst. 17 studies bij 4510 patiënten met een depressieve stoornis werden geïncludeerd. Methodologisch gezien waren deze studies heterogeen: 1) de uitkomstmaten voor anhedonie wisselden per studie, 2) niet alle studies waren placebogecontroleerd, 3) verschilde de ernst van depressie tussen studies en 4) waren er grote verschillen tussen studies mbt duur van behandeling en duur van depressie. Bovendien was er in alleen 4 van de 17 geïncludeerde studies sprake van een directe vergelijking van verschillende farmacologische interventies. Met dit als kanttekening vonden de onderzoekers dat meeste voorgeschreven antidepressiva anhedonie bestreden. Daarentegen bleek alleen de combinatie escitalopram en de glutamaatremmer riluzol ineffectief. Gezien de methodologische issues en het gebrek aan overeenstemming over de fenomenologie en neurobiologie van anhedonie, zijn deze bevindingen van beperkte waarde.
- Bryant KA, Altinay M1, Finnegan N, Cromer K, Dale RM. Effects of Repeated Intravenous Ketamine in Treatment-Resistant Geriatric Depression: A Case Series. J Clin Psychopharmacol. 2019 Feb 7. doi: 10.1097/JCP.0000000000001006. [Epub ahead of print].
Ketamine kan bij volwassen patiënten met een therapieresistente depressie tot een robuust maar relatief kortstondig antidepressief effect leiden. Onzeker is echter of dat ook geldt voor andere patiëntenpopulaties met depressie. Deze case series rapporteert het effect van herhaalde intraveneuze toedieningen (0,5mg/kg over 40 minuten) bij 6 oudere patiënten (leeftijd 65 tot 82 jaar). Patiënten kregen initieel 2 tot 4 infusen, wat bij respons (een afname van minstens 50% op de Montgomery-Asberg Rating Sale for Depression – MADRS), werd gevolgd door een onderhoudsbehandeling (8 tot 22 infusen). 5 van de 6 patiënten respondeerden, waarvan 4 recidiveerden ondanks de onderhoudsbehandeling met ketamine, en 1 terugviel in reeds eerder bekende alcoholmisbruik. De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, duizeligheid, dissociatieve symptomen, verhoogde bloeddruk en wazig zien. De onderzoekers concluderen dat ketamine bij ouderen veilig maar minder effectief is dan bij volwassen patiënten. Deze conclusie lijkt vooralsnog prematuur in verband met de kleine sample grootte en de variabele toedieningsfrequentie van ketamine. Overigens is een respons van ruim 80% (5/6 patiënten) in lijn met de literatuur bij volwassenen, en staat de effectiviteit onderhoudsbehandeling ook bij volwassen patiënten vooralsnog ter discussie (J Clin Psychofarmacol. 2018 Aug;38(4):380-384).
- Tahini O, Singh N, Taylor D, Haddad PM. Antipsychotic drug use and pneumonia: Systematic review and meta-analysis. J Psychofarmacol. 2018 Nov;32(11):1167-1181. dooi: 10.1177/0269881118795333. EPU 2018 OCT 18.
Pneumonie wordt in het Farmacotherapeutisch Kompas beschreven als een vaak voorkomende bijwerking van antipsychotica. Hierbij is bijvoorbeeld nog onduidelijk wat het vermeende mechanisme is, of de dosering nog uitmaakt en welke antipsychoticumgebruikers het grootste risico lopen. In een poging om hier meer duidelijkheid over te bieden, includeerden de auteurs 14 studies met een uiteenlopend onderzoeksopzet in deze meta-analyse (193.000 patiënten). De meerderheid van de geïncludeerde studies (9/14) werd bij patiënten ouder dan 65 jaar uitgevoerd en hield geen rekening met de psychiatrische diagnose waarvoor het AP werd voorgeschreven. Het relatieve risico (95% confidence interval) op pneumonie in deze sample was 1,69 (1,34-2,15) voor eerste generatie (5 studies) en 1,93 (1,55-2,41) voor tweedegeneratie AP’s (6 studies), respectievelijk. De resultaten moeten echter in de context van de nodige methodologische kanttekeningen worden geïnterpreteerd (zie artikel), waarvan de meest belangrijke 1) de meeste geïncludeerde studies hielden onvoldoende rekening met confounders, oftewel andere factoren die geassocieerd zijn met pneumonie, en 2) in verband met verlies van eventueel power werd niet gecorrigeerd voor leeftijd, waardoor het relatieve risico mogelijk lager zou uitvallen bij correctie daarvoor. Desondanks geven deze resultaten een signaal voor de klinische praktijk: denk aan pneumonie bij patiënten die ademhalingsklachten ontwikkelen na het starten van een AP, zeker als ze ouder zijn of als er sprake is van andere risicofactoren voor pneumonie (zie bijv. hier). Tot slot sommen de auteurs een aantal plausibele farmacologische mechanismen op: relevant voor eventueel prospectief onderzoek naar dit onderwerp.
