Nu COVID-19 door Nederland en België rondgaat zullen meer mensen koorts krijgen. Voor iedereen kan dit vervelend zijn, maar voor clozapinegebruikers zelfs gevaarlijk. Gelukkig zijn er al goede leidraden geschreven die ons kunnen helpen bij de behandeling met clozapine in tijden van Corona, zowel door de clozapinepluswerkgroep als door Siskind et al. Lees hier meer over in onze corona-update van 14 april. Maar wat farmacokinetische achtergrond kan natuurlijk ook geen kwaad. Want hoe zat het ook alweer, met de clozapinespiegel en inflammatie?
Bij tekenen van inflammatie is in verschillende gevalsbeschrijvingen een drie tot vijfmaal verhoging van de serumconcentraties van clozapine beschreven. Dit fenomeen wordt vooralsnog niet goed begrepen, maar er zijn twee verschillende mechanismen beschreven die elk een andere consequentie voor het beleid kunnen betekenen (1,2). Het eerste mechanisme heeft te maken met het plasma-eiwit waar clozapine sterk aan bindt: alpha-1-acid glycoproteine (AGP)(1). Bij patiënten met tekenen van inflammatie zijn systemische AGP-concentraties sterk toegenomen(3). Dit kan leiden tot een verhoging van de totale plasmaconcentratie van clozapine, omdat eiwitgebonden clozapine in de bloedbaan accumuleert. Alleen ongebonden clozapine is farmacologisch actief. Als de totaalspiegel (clozapine gebonden + ongebonden) wordt gemeten zal die dus verhoogd zijn, maar de ongebonden (farmacologisch actieve) concentratie van clozapine blijft in deze situatie onveranderd, omdat die wordt gedefinieerd door de dosis en de klaring. Er is dan dus geen sprake van klinische toxiciteit. Verlagen van de dosering zou in deze hypothese onderbehandeling kunnen betekenen (1,2).
Het tweede beschreven mechanisme gaat over de productie van interleukine 6, dat tijdens inflammatie kortdurend is toegenomen. Er wordt beschreven dat interleukine-6 het metabolisme van clozapine remt door downregulatie van de expressie van CYP1A2 en CYP 3A4, mogelijk resulterend in verhoogde totale plasmaconcentraties van clozapine(4). In deze hypothese zou ook de ongebonden clozapineconcentratie stijgen, immers wordt het metabolisme vertraagd, waarbij er dus wél sprake zou kunnen zijn van klinische toxiciteit.
Het is in de literatuur eigenlijk niet duidelijk welk mechanisme de overhand heeft, en dus is ook niet met zekerheid te zeggen hoe je moet handelen. Je wil klinische toxiciteit voorkomen, maar een patiënt ook niet onderbehandelen. De richtlijnen verschillen hierbij zogezegd: het eerder besproken consensusdocument adviseert de dosis te halveren indien er sprake is van intoxicatieverschijnselen, de richtlijn van de clozapinepluswerkgroep adviseert om de dosering op voorhand, bij koorts/keelpijn/griepachtige verschijnselen al te verlagen. Idealiter wordt de patiënt zelf natuurlijk meegenomen in de beslissing.
Wat het nog lastiger maakt: patiënten die ziek zijn zullen vaak stoppen of minderen met roken, wat ook voor gestegen totale en ongebonden plasmaconcentraties van clozapine zal zorgen, dan valt de inductie van CYP1A2 immers weg. Bij het staken van een CYP-enzym inductor (zoals roken), neemt het effect overigens geleidelijk af en kan dit 2-3 weken aanhouden(5).
Bronnen
- Espnes KA, Heimdal KO, Spigset O. A puzzling case of increased serum clozapine levels in a patient with inflammation and infection. Ther Drug Monit. 2012;34(5):489–92.
- Man WH, Wilting I, Heerdink ER, Hugenholtz GWK, Bognár T, ten Berg MJ, et al. Unbound Fraction of Clozapine Significantly Decreases with Elevated Plasma Concentrations of the Inflammatory Acute-Phase Protein Alpha-1-Acid Glycoprotein. Clin Pharmacokinet [Internet]. 2019;58(8):1069–75.
- Smith SA, Waters NJ. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Considerations for Drugs Binding to Alpha-1-Acid Glycoprotein. Pharm Res. 2019;36(2).
- Haack MJ, Bak MLFJ, Beurskens R, Maes M, Stolk LML, Delespaul PAEG. Toxic rise of clozapine plasma concentrations in relation to inflammation. Eur Neuropsychopharmacol [Internet]. 2003 Oct [cited 2019 Dec 16];13(5):381–5.
- Heijden S van der. Geneesmiddeleninteracties met CYP-enzymen (Ge-Bu Plaatsbepaling). 2020;2020(2):1–11.
