Onderzoek naar ketamine en esketamine als behandeloptie bij patiënten die niet goed hebben gereageerd op eerdere antidepressievebehandeling, heeft de afgelopen jaren een snelle opmars gemaakt. Ook de klinische toepassing in Nederland heeft een vlucht genomen nu esketamine neusspray sinds ruim een jaar wordt vergoed uit het basispakket, bij een selecte groep patiënten die een groot deel van het biologische behandelprotocol doorlopen heeft. Het middel is veilig, bijwerkingen worden redelijk verdragen en behandelresultaten zijn positief met matige effectgroottes in therapieresistente patiënten (1, 2). Wat ketamine uniek maakt in de behandeling van depressie is de doorgaans snelle werking (binnen één dag), met de dagen erop volgend een langzame afname van het effect van een enkele toediening. Het achterliggende mechanisme is niet geheel duidelijk, maar enkele hypotheses zijn die van de toename van intrasynaptische brain derived neurotophic factor (BDNF), neuroplasticiteit en vrijkomen van glutamaat (3). Die toegenomen neuroplasticiteit zou het mogelijk maken om snel andere gedachtepatronen aan te leren, en kan leiden tot minder pessimisme bij depressieve patiënten (4).
Een studie die in september jl. gepubliceerd is in de American Journal of Psychiatry beschrijft een manier om optimaal gebruik te maken van die mogelijkheid tot aanleren van nieuwe patronen (5). De auteurs, die zelf de ontwikkelaars zijn van de cognitieve training die ze testten, hebben 154 patiënten geïncludeerd met een unipolaire depressieve episode, in een dubbelblinde placobegecontroleerde studie. Patiënten werden gerandomiseerd in één van drie behandelstrategieën: ketamine + cognitieve training, ketamine + neptraining of placebomedicatie + cognitieve training. De patiënten hadden een matige tot ernstige depressie en hadden een benedengemiddeld zelfvertrouwen (als gemeten met de Rosenberg Self-Esteem Scale), en bij alle patiënten had minstens één antidepressief medicijn onvoldoende effect gehad.
Deelnemers werden gerandomiseerd in ketamine (0.5 mg/kg in 40 minuten) of NaCl. De cognitieve training bestond uit twee keer per dag acht sessies van twintig minuten, beginnend één dag na ketaminetoediening. Patiënten in de actieve trainingsgroep ondergingen automatische pavloviaanse conditionering die positieve eigenschappen associeerde met zelfreferentiële stimuli. De neptraining bestond uit neutrale eigenschappen die werden geassocieerd met onpersoonlijke termen. De primaire eindmaat was de ernst van de depressie (gemeten in de MADRS depressieschaal) na 30 dagen. Secundaire uitkomsten was het beloop van het acute effect na één dag en vijf, twaalf, en eenentwintig dagen.
24 uur na ketamine-infusie werd ongeveer een halvering gezien op de MADRS, terwijl de placebotoediening een afname van ongeveer 25% gaf. De number-needed to treat voor respons was 3.7 en voor remissie 4.2. Bij de groep die hierna de neptraining kreeg, namen de depressiescores gedurende 30 dagen weer toe, tot zij op het niveau waren van de groep die NaCl toegediend had gekregen. Bij de groep die na ketaminetoediening positief referentiële cognitieve training kregen bleef de initiële afname stabiel.
De auteurs vonden dus dat een cognitieve training het initiële antidepressieve effect van ketamine flink bestendigde. Dat is een belangrijke vondst omdat herhaaldelijk toedienen van ketamine, vooral wanneer het intraveneus moet gebeuren, belastend is voor de patiënt. Dit vergroot de kans dat iemand vroegtijdig staakt en een potentieel werkzame behandeling misloopt. Bij intranasale esketamine spelen vooral de hoge kosten van frequente toediening een belangrijke rol.
Is er iets op deze studie aan te merken? Methodologisch zit de studie prima in elkaar. Het gaat om een driearmige dubbelblind gerandomiseerde trial waarbij zowel de patiënten, degenen die de ketamine/placebo toedienden, als de afnemers van de vragenlijsten, blind waren voor de randomisatie. Een probleem is uiteraard de onmogelijkheid om onderzoeksdeelnemers goed te blinderen voor ketamine gezien het sterke psychoactieve effect, maar voor de cognitieve training die erop volgde bleek blindering wel succesvol. Een belangrijk vraagpunt blijft echter wat de rol is van die door de auteurs zo hoog aangeschreven automatische pavloviaanse cognitieve training, zeker gezien hun enthousiasme deels verklaard kan worden door het feit dat ze het zelf hebben ontwikkeld. De eerste auteur wordt in het patent genoemd als de uitvinder van de interventie, hoewel ze er geen direct financieel belang bij heeft gezien het patent zelf in handen is van de Universiteit van Pittsburgh. Het is dus nog onduidelijk of er een specifiek effect van deze module te verwachten valt, of dat iedere vorm van cognitieve therapie kan volstaan. Verder waren de deelnemers aan deze studie doorgaans minder therapieresistent dan de patiënten die in de Nederlandse klinische praktijk met (es)ketamine worden behandeld en is onbekend welk percentage van de deelnemers al een vorm van cognitieve therapie hadden gehad. Het is aannemelijk dat cognitieve training minder effect heeft in een meer ‘doorgewinterde’ populatie, die meerdere medicamenten en vormen van cognitieve therapie hebben gehad.
Kortom, het valt voor een behandelaar te overwegen om een vorm van cognitieve therapie te starten parallel aan (es)ketaminebehandeling, maar of dat zo’n duidelijk effect zal hebben als in dit artikel wordt beschreven, is de vraag. Deze studie is dus vooral een aanzet tot verder onderzoek naar het combineren van (es)ketamine met een vorm van cognitieve training of therapie, om zo het farmacologisch effect maximaal te benutten en te bestendigen.
Literatuur:
1. Papakostas GI, Salloum NC, Hock RS, Jha MK, Murrough JW, Mathew SJ, et al. Efficacy of Esketamine Augmentation in Major Depressive Disorder: A Meta-Analysis. J Clin Psychiatry. 2020;81(4).
2. Marcantoni WS, Akoumba BS, Wassef M, Mayrand J, Lai H, Richard-Devantoy S, et al. A systematic review and meta-analysis of the efficacy of intravenous ketamine infusion for treatment resistant depression: January 2009 – January 2019. J Affect Disord. 2020;277:831-41.
3. Duman RS, Aghajanian GK, Sanacora G, Krystal JH. Synaptic plasticity and depression: new insights from stress and rapid-acting antidepressants. Nat Med. 2016;22(3):238-49.
4. Bottemanne H, Morlaas O, Claret A, Sharot T, Fossati P, Schmidt L. Evaluation of Early Ketamine Effects on Belief-Updating Biases in Patients With Treatment-Resistant Depression. JAMA Psychiatry. 2022.
5. Rebecca B. Price, Ph.D. ,, Crystal Spotts, M.Ed. ,, Benjamin Panny, B.S. ,, Angela Griffo, B.S. ,, Michelle Degutis, M.S. ,, Nicolas Cruz, M.Ed. ,, et al. A Novel, Brief, Fully Automated Intervention to Extend the Antidepressant Effect of a Single Ketamine Infusion: A Randomized Clinical Trial. Am J Psychiatry. 0(0):appi.ajp.20220216.
