Wat is dexmedetomidine?
Dexmedetomidine, gemakshalve ‘Dexmed’ genoemd door veel intensivisten, is een zeer selectieve α2-adrenoreceptoragonist die snel aan populariteit wint op de IC en de OK. Het werkt als anxiolyticum, sedativum en pijnstiller, met minimale respiratoire depressie als groot voordeel ten opzichte van andere middelen zoals opioïden. Het wordt steeds vaker gebruikt voor sedatie van geïntubeerde patiënten op de IC. Dexmedetomidine is acht keer meer selectief voor de α2-receptor dan clonidine, en sorteert zijn analgetische en sederende effecten (vooral) door verlaging van noradrenaline in de pons. Naast genoemde eigenschappen zou het ook de natuurlijke slaap verbeteren, in tegenstelling tot andere dempende stoffen zoals benzodiazepines. In dit artikel kun je meer lezen over de eigenschappen van dexmedetomidine.
Waarom deze studie?
In eerdere studies is al gevonden dat dexmedetomidine geassocieerd is met het optreden van minder delieren vergeleken met andere sedativa zoals benzodiazepines. Echter, omdat benzodiazepines op zichzelf de prevalentie van delier zouden kunnen verhogen is deze groep misschien niet zo’n goede ‘active comparator’. Ook zijn de eerdere studies verricht bij geïntubeerde patiënten, waarbij intubatie ook het risico op een delier verhoogt. Daardoor is het niet duidelijk wat de waarde van dexmedetomidine is bij niet-geïntubeerde patiënten. Een nieuwe farmacologische strategie ter preventie van delier bij zieke (postoperatieve) patiënten zou welkom zijn, omdat zoals we weten een delier vaak bij deze patiënten voorkomt (ongeveer 10-50%), en geassocieerd is met allerlei slechte uitkomsten (morbiditeit, mortaliteit, langere ziekenhuisopnames). Daarbij hebben andere farmacologische profylaxestudies (met bijvoorbeeld antipsychotica) wisselende resultaten opgeleverd (zie bijvoorbeeld deze meta-analyse).
Opzet van de studie
In een dubbelblinde gerandomiseerde placebogecontroleerde studie onderzochten Su et al. of profylactische infusie van een lage dosis (0,1 mcg/kg) dexmedetomidine gedurende één nacht minder delier gaf dan placebo bij patiënten ouder dan 65 jaar opgenomen op de IC na niet-cardiale chirurgie. Na screening van 2016 patiënten includeerden de auteurs 700 patiënten; precies 350 in elke arm (dexmedetomidine/placebo). Het ging om patiënten die onder narcose waren geweest voor de ingreep. Ernstige onderliggende somatische en psychiatrische ziekten waren redenen voor exclusie. Primaire uitkomstmaat was de incidentie (het optreden) van delirium in de eerste 7 dagen na de operatie. Beoordelingen werden uitgevoerd door getrainde onderzoekers die niet betrokken waren bij de behandeling, door middel van de CAM-ICU (Confusion Assessment Method for the ICU, zie hier. Secundaire eindpunten waren de tijd tot extubatie (bij geïntubeerde patiënten), opnametijd op de IC en in het ziekenhuis, het optreden van complicaties anders dan delirium, en overlijden binnen 30 dagen.
Patiënten kregen na aankomst op de IC (voor 20.00 ’s avonds), na randomisatie een infuus met dexmedetomidine 0,1 mcg/kg of placebo gedurende de nacht. Geïntubeerde patiënten (ongeveer de helft) kregen daarnaast propofol of midazolam. Door randomisatie waren de groepen redelijk goed vergelijkbaar op baselinekarakteristieken, behalve dat patiënten in de dexmedetomidinegroep gemiddeld een wat slechtere nierfunctie hadden, en ook meer bloedverlies tijdens de operatie.
Resultaten
Een postoperatief delier in de eerste week trad op bij 79 (23%) van de 350 patiënten in de placebogroep, tegen 32 (9%) van de patiënten in de dexmedetomidinegroep (OR 0,35, 95% betrouwbaarheidsinterval 0,22-0,54; p<0,00001), met een Number Needed to Treat (NNT) van 7,4 (95% CI 5,3-12,3). Dat betekent dat men 7,4 patiënten moest behandelen met dexmedetomidine om één delier te voorkomen. Dit effect was sterker bij geïntubeerde patiënten, maar ook aanwezig bij niet geïntubeerde patiënten. Post hoc analyses lieten zien dat optreden van delier vooral de eerste dagen flink lager was in de dexmedetomidinegroep (figuur 2).
Geïntubeerde patiënten (toevallig precies 191 in beide groepen, dus 54,6%) die dexmedetomidine kregen konden iets eerder gedetubeerd worden. Complicaties traden iets minder op in de dexmedetomidinegroep (15% tegen 20%, OR 0,66; 95% CI 0,45-0,98, p=0,039) en patiënten die placebo kregen moesten iets langer op de IC blijven. Er was geen verschil in totale duur van de ziekenhuisopname en mortaliteit. De dexmedetomidine werd goed verdragen en bijwerkingen verschilden niet veel in beide groepen.
Grafiek afkomstig uit (Su, Xian et al. Dexmedetomidine for prevention of delirium in elderly patients after non-cardiac surgery: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet)
Conclusie
Deze grote studie toont een duidelijk effect aan van dexmedetomidine als profylaxe van delier bij oudere patiënten die na een operatie op de IC moesten worden opgenomen, vooral bij geïntubeerde patiënten. De studie is groot van omvang en lijkt netjes uitgevoerd, met keurig beschreven procedures van blindering, randomisatie en assessment. Het is wel heel toevallig dat er precies 350 patiënten in beide armen zaten, van wie 191 geïntubeerd waren. Ook zijn er veel testen gedaan en is er niet gecorrigeerd voor multiple testing, waardoor de secundaire uitkomstmaten voorzichtig geïnterpreteerd moeten worden. Verder hadden de patiënten in de placebogroep een slechtere nierfunctie en meer bloedverlies bij de operatie (zou toevallig moeten zijn na randomisatie), dus deze groep was qua delierkansen wat in het nadeel. Hierover schrijven de auteurs niets. Al met al een interessante goed opgezette studie die een replicatie verdient. Intussen zal de opmars van ‘Dexmed’ doorgaan, voorspel ik.
