Recent zijn twee meta-analyses over de effectiviteit van ketamine voor de behandeling van depressie verschenen. Han et al. (2016) publiceerden een artikel in Neuropsychiatric Disease and Treatment en Kishimoto et al. (2016) publiceerden hun meta-analyse in Psychological Medicine (1, 2) . Hier zullen beide meta-analyses met elkaar vergeleken worden, en zullen de implicaties van de uitkomsten beschouwd worden. Het feit dat kort na elkaar twee meta-analyses over dit onderwerp verschenen zijn, onderstreept dat het onderzoek naar ketamine voor depressie in omvang, kwaliteit en zeggingskracht toeneemt. Een anestheticum – met eveneens een staat van dienst als partydrug – dat in staat is om snel en grondig depressieve symptomen te doen afnemen, fascineert.
Meta-analyse Han
Han et al. zochten studies met de search term “depress” and “ketamine” en identificeerden hiermee naar eigen zeggen 169 artikelen. Deze zoekstrategie is ietwat onnavolgbaar, en had beter gedefinieerd kunnen worden. Uiteindelijk werden 9 studies gevonden (met in totaal 368 proefpersonen), die aan de kwaliteitseisen en inclusiecriteria van de auteurs voldeden. De auteurs hebben ervoor gekozen een meta-analyse te verrichten op de odds ratio m.b.t. “response” of “remission” t.o.v. placebo. Hier hebben de auteurs, in vergelijking met de analyse van Kishimoto et al. een kans laten liggen, omdat de daadwerkelijke grootte van het effect wellicht beter weer te geven zou zijn met een vergelijking van de continue uitkomstmaat.
Er werd gevonden dat op 24 uur na toediening van ketamine/placebo 52,2% respondeerde op ketamine (≥ 50% afname in symptomen op MADRS/HAM-D) terwijl dit 7,8% was in de placebogroep. 20,6% was in remissie na toediening van ketamine, terwijl dit 2,8% was voor de placebogroep. Getallen voor 48 en 72 uur na toediening waren vergelijkbaar.
Meta-analyse Kishimoto
Kishimoto et al. definieerden hun zoekstrategie preciezer dan Han et al. Ze includeerden zowel studies naar uni- als bipolaire depressie, en naast ketaminestudies zochten ze naar studies waarin het effect van andere NMDA-antagonisten op depressieve klachten onderzocht werd.
In deze meta-analyse werden 9 ketaminestudies met in totaal 243 proefpersonen geïncludeerd. 7 van de 9 studies werden onafhankelijk bekostigd. Daarnaast werd een meta-analyse verricht over 5 studies (354 proefpersonen) naar andere NMDA-antagonisten: CP-101,600; GLYX 13 en AZD6765. Van de 5 studies met niet-ketamine NMDA-antagonisten waren er 4 door de industrie gesponsord.
Kishimoto et al. analyseerden een stuk meer meetmomenten dan Han et al. Om een overzichtelijker resultaat te krijgen voegden de auteurs bepaalde tijdstippen samen. Een kracht van deze analyse ten opzicht van die van Han is dat hier ook een analyse gedaan is op depressiescore, en niet alleen op respons/remissie.
Op tijdstip 40-60 minuten na toediening werd een Hedges g van -0,50 in het voordeel van ketamine gevonden. Op 1 dag was het effect het grootst, met een Hedges g van -1,00. Op dag 5-8 werd een verschil van -0,73 gevonden. Op de tijdstippen 10-12 dagen en 14-15 dagen werd geen significant effect gevonden. Dit zijn grote effect sizes. Antidepressiva die als eerste behandeling voor een depressie gegeven worden, sorteren een effect van maximaal -0,31 in het voordeel van het antidepressivum (3).
Wat betreft respons werd op 40-60 minuten 43,1% (placebo 0,00%) gevonden, op 230-240 minuten 58,8% (placebo 2,00%) en op dag 7 34,4% (placebo 0,00%). Voor remissie werd gevonden op 80 minuten 17,6% bij ketamine tegenover 0% bij placebo, 34% op dag 1 tegenover 0% bij placebo en 19,6% tegenover 1,96% op dag 3-5.
Bij de non-ketamine NMDA-antagonisten werd op 3-5 dagen na toediening een piekrespons in 27% van de NMDA-antagonistengroep (versus 0% bij placebo). De piekrespons is veel kleiner dan die van ketamine (58,8%), hetgeen doet vermoeden dat ketamine’s antidepressieve werking niet door NMDA-antagonisme alleen verklaard kan worden.
In deze analyse werd ook gekeken naar de score op de Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), om een indruk te krijgen van eventuele bijwerkingen. Hierop scoorden proefpersonen die met ketamine behandeld werden significant hoger op 40-60 minuten na toediening dan proefpersonen die met placebo behandeld werden. Proefpersonen die ketamine toegediend hadden gekregen scoorden echter lager dan de placebogroep op 3 dagen na toediening.
Algemene beschouwingen
Deze twee meta-analyses tonen, nu inmiddels al meer dan 15 jaar onderzoek wordt gedaan naar ketamine voor de behandeling van depressie, dat ketamine een zeer krachtig en zeer snel antidepressief effect sorteert. Daarbij dient wel opgemerkt te worden, zoals in de analyse van Kishimoto et al. naar voren komt, dat de blindering in deze studies niet optimaal is, omdat proefpersonen bijwerkingen bemerken, zoals dissociatieve ervaringen of vervormingen van gevoels- of geluidsprikkels. In SSRI-trials is het echter niet anders. Proefpersonen merken daar, indien ze naar de SSRI-groep gerandomiseerd zijn eveneens significant meer bijwerkingen dan de proefpersonen in de placebogroep (4). Ditzelfde geldt voor de bijwerkingen bij behandeling met antipsychotica van patiënten met schizofrenie (5). Het is waar, dat bijwerkingen de blindering van een geblindeerde RCT kunnen fnuiken, maar dat is een fenomeen dat aan de meeste farmacotherapeutische behandelingen in de psychiatrie kleeft.
Wat betreft de duur van het effect, is in de analyse van Han et al. te zien dat er op 14 dagen na toediening van ketamine geen significant antidepressief effect meer gezien wordt. Er wordt wel eens gezegd dat het feit dat het effect niet blijvend is, een nadeel van ketaminebehandeling van depressie zou zijn, terwijl het ook als drijfveer voor studies met herhaalde toediening en een langere follow-up gezien zou kunnen worden. Immers, welk middel geneest een patiënt van een psychiatrische aandoening na een éénmalige toediening?
Referenties:
1. Han Y, Chen J, Zou D, Zheng P, Li Q, Wang H, et al. Efficacy of ketamine in the rapid treatment of major depressive disorder: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Neuropsychiatr Dis Treat. 2016;12:2859-67.
2. Kishimoto T, Chawla JM, Hagi K, Zarate CA, Kane JM, Bauer M, et al. Single-dose infusion ketamine and non-ketamine N-methyl-d-aspartate receptor antagonists for unipolar and bipolar depression: a meta-analysis of efficacy, safety and time trajectories. Psychol Med. 2016;46(7):1459-72.
3. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med. 2008;358(3):252-60.
4. Jakobsen JC, Katakam KK, Schou A, Hellmuth SG, Stallknecht SE, Leth-Moller K, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors versus placebo in patients with major depressive disorder. A systematic review with meta-analysis and Trial Sequential Analysis. BMC psychiatry. 2017;17(1):58.
5. Leucht S, Cipriani A, Geddes JR, Salanti G, Davis JM. Efficacy of antipsychotic drugs for schizophrenia – Authors’ reply. Lancet. 2013;382(9908):1874-5.
