Door Nina Grootendorst en Jentien Vermeulen
Waarom dit onderzoek?
Clozapine is het enige medicijn dat effectief is voor patiënten die onvoldoende reageren op andere antipsychotica. Het gebruik ervan is wereldwijd nog steeds beperkt vanwege de complexe titratie en het risico op zeldzame maar mogelijk ernstige bijwerkingen (Warnez e.a. 2014). De titratie wordt door verschillende factoren beïnvloed: geslacht, rookgedrag en mogelijk ook afbraaksnelheid door de lever. Het onderzoek van Pardinas en collega’s, deze maand verschenen als preprint, geeft inzicht in de genetische componenten van het clozapine metabolisme, met een bijzondere focus op verschillende etniciteiten. Tot nu toe werd dit soort genetische studies enkel in mensen van Europese afkomst uitgevoerd.
Hoe werd dit onderzocht?
In het onderzoek, onderdeel van de CLOZUK studie in het Verenigd Koninkrijk, waren 4.495 clozapine gebruikende patiënten met schizofrenie (72.7% man) vertegenwoordigd met een gemiddelde leeftijd van 42 jaar.
Van deze patiënten was DNA beschikbaar, als ook ruim 16.000 farmacokinetische bepalingen van clozapine. Etnische afkomst werd bepaald op basis van het DNA.
Wat kwam er uit het onderzoek?
In totaal waren 3.677 (81,8%) van de patiënten van het sample van Europese origine. Van de niet-Europese patiënten waren de meeste afkomstig uit Zuidwest-Azië (n=244; 5,4%), sub-Sahara Afrika (n=243; 5,4%), gevolgd door Noord-Afrika (n=122; 2,7%) en Oost-Azië (n=41; 0,9%). Van 168 patiënten (3,7%) kon de etnische origine niet bepaald worden.
Patiënten van niet-Europese origine toonden een iets hogere clozapine:norclozapine ratio in vergelijking met patiënten met een Europese achtergrond. Zelfs na correctie voor (o.a.) dosering werden hogere clozapine concentraties gevonden bij patiënten van Oost- en Zuidwest Aziatische origine, wat duidt op een trager metabolisme. Zoals te verwachten kregen patiënten van Aziatische origine over het algemeen lagere doseringen clozapine voorgeschreven. De effectgrootte van een Aziatische genetische achtergrond was vergelijkbaar met die van (vrouwelijk) geslacht.
Bij patiënten met een genetische achtergrond in sub-Sahara Afrika werden lagere clozapine en norclozapinespiegels gevonden, waarschijnlijk door snellere metabolisatie. Opvallend genoeg waren er geen verschillen in de voorgeschreven dosering in vergelijking met Europese patiënten.
Patiënten met een Aziatische origine hadden tweemaal vaker een therapeutische of supra-therapeutische spiegel, en patiënten uit Sub-Sahara Afrika half zo vaak, in vergelijking met de Europese patiënten. Om deze cijfers verder in perspectief te plaatsen berekenden de auteurs dat patiënten van Sub Sahara Afrika een dosering van 300 mg/dag nodig hadden voor een 50% kans op een therapeutische spiegel, waar dat voor Oost-Aziatische en Europese patiënten respectievelijk 112 mg/dag en 200 mg/ dag was.
Met een genoomwijde associatie analyse werden 8 loci aangetoond die significant geassocieerd waren met de clozapinespiegel, norclozapinespiegels en/of de metabole ratio van deze twee serumwaarden. Zes hiervan waren al bekend, die werden eerder in mensen van Europese afkomst gevonden. Deze loci hebben te maken met de enzymen die clozapine in norclozapine omzetten CYP1A1/2) als ook de excretie (UGT1A) van clozapine en haar metaboliet. Een nieuwe bevindingen was een variant in de cytochroom P450 oxidoreductase (POR) regio.
Polygenetische scores (PRS) voor clozapine metabolisme verklaarden 0.61% van de clozapinespiegel, 1.59% van de norclozapine en 7.26% van de metabole ratio. Vergelijkbare voorspellende waarden werden gevonden tussen de verschillende etnisch-genetische groepen.
Beperkingen
De niet-Europese populatie was relatief klein waardoor er niet altijd voldoende statistische power was om onderscheid te maken tussen de verschillende groepen. Gegevens over rookgedrag, gewicht of co-medicatie, belangrijke factoren die de clozapine-kinetiek beïnvloeden, waren niet beschikbaar. Dit kan met name tot een onderschatting van de gevonden verbanden hebben geleid als bepaalde factoren vaker voorkomen bij specifieke etnische groepen.
Implicaties voor de klinische praktijk
Huidige titratieprotocollen, vaak ontwikkeld op basis van gegevens van patiënten met een Europese-origine, sluiten onvoldoende aan bij een groot deel van de patiënten dat in aanmerking komt voor clozapine.
Het is waarschijnlijk zo dat mensen van Aziatische origine met een standaard opbouwschema gemiddeld genomen worden overgedoseerd en mensen afkomstig uit de Subsahara regio worden ondergedoseerd in vergelijking met mensen van Europese afkomst.
Amerikaans onderzoek toonde eerder dat de onderprescriptie van clozapine het grootst is onder niet-witte Amerikanen (Legge e.a. 2019), een bevinding die mogelijk ook op gaat voor Nederlanders met een migratieachtergrond.
Het huidige onderzoek onderstreept het belang van een genetisch-diverse populatie in toekomstig onderzoek om te komen tot een veilige en effectieve behandeling voor een brede groep therapieresistente patiënten met schizofrenie.
Besproken artikel
“Pharmacokinetics and pharmacogenomics of clozapine in an ancestrally diverse sample: A longitudinal analysis and GWAS using clinical monitoring data from the UK.” Antonio F. Pardiñas, Djenifer B. Kappel, Milly Roberts, Francesca Tipple, Lisa M. Shitomi-Jones, Adrian King, John Jansen, Marinka Helthuis, Michael J. Owen, Michael C. O’Donovan, James T.R. Walters medRxiv 2022.09.23.22280299; doi: https://doi.org/10.1101/2022.09.23.22280299
Referenties
Legge SE, Pardiñas AF, Helthuis M, et al. A genome-wide association study in individuals of African ancestry reveals the importance of the Duffy-null genotype in the assessment of clozapine-related neutropenia. Mol Psychiatry 2019; 24(3): 328-37.
Warnez, S., Alessi-Severini, S. Clozapine: a review of clinical practice guidelines and prescribing trends. BMC Psychiatry 14, 102 (2014).
