Waarom dit onderzoek?
Depressieve episodes in het kader van een bipolaire stoornis (bipolaire depressies) zijn berucht lastig te behandelen en kennen een hoge ziektelast. Gemiddeld hebben mensen met een bipolaire stoornis namelijk 72% van de tijd dat zij een stemmingsepisode hebben een depressie (1). Deze depressies zijn geassocieerd met significante beperkingen in het dagelijks functioneren, comorbiditeiten als angststoornissen en verslaving, en suïcide (1). Helaas is het aantal geregistreerde geneesmiddelen voor een bipolaire depressie laag: slechts vijf middelen zijn geregistreerd bij de FDA voor een bipolaire depressie, versus dertig voor een unipolaire depressie (2).
Netwerkmeta-analyses (NMA) naar de effectiviteit en verdraagbaarheid van antidepressiva en antipsychotica zijn inmiddels welbekend in ons vakgebied en bieden een synthese van het bestaande bewijs en een rangordening van onder andere effectgrootte en ernst van bijwerkingen. Daardoor zijn ze behulpzaam bij het maken van een medicatiekeuze in de praktijk. Tot aan publicatie van dit onderzoek waren er nog geen netwerkmeta-analyses die zowel gericht waren op alle medicamenteuze interventies voor een bipolaire depressie als een grondige analyse hebben gedaan van de kwaliteit en betrouwbaarheid van het bewijs.
Doel
Deze netwerkmeta-analyse had tot doel om alle farmacologische interventies voor een acute bipolaire depressie met elkaar te vergelijken op het gebied van effectiviteit en verdraagbaarheid (3).
Hoe werd dit onderzocht?
In een systematische review en netwerkmeta-analyse werd gezocht naar randomized controlled trials (RCT), die zowel placebogecontroleerd als directe vergelijkingen tussen geneesmiddelen, trials naar monotherapieën, add-on- of combinatiestrategieën konden zijn. De onderzoekspopulatie betrof volwassenen met een bipolaire stoornis geclassificeerd volgens de ICD of DSM, ongeacht het type. Exclusiecriteria waren actueel middelenmisbruik, stemmingsepisodes met gemengde kenmerken of een schizofreniespectrumstoornis.
De primaire uitkomstmaten waren het effect op depressieve symptomen, gemeten met een gevalideerde schaal en de incidentie van een switch naar een (hypo)manie tijdens behandeling. Secundaire eindpunten waren onder ander de bijwerkingen acathisie, extrapiramidale stoornissen, QTc-tijdverlenging, gewichtstoename en sedatie. Post-hoc werd alle medicatie op groepsniveau met elkaar vergeleken.
In de data-analyse werd gebruik gemaakt van CINeMA (Confidence-In-Network-Meta-Analysis) om de betrouwbaarheid van het bewijs te analyseren. Het resultaat hiervan werd samen met de effectgrootte gebruikt om de kwaliteit van bewijs volgens de GRADE-methode in één van de vier categorieën in te delen: zeer laag, laag, matig en goed.
Belangrijkste resultaten
In totaal werden 101 RCT’s (met 20.081 deelnemers) in het onderzoek meegenomen naar 68 verschillende interventies. Van de deelnemers was 58,3% vrouw en de gemiddelde leeftijd was 41 jaar oud. 33% van de onderzoeken richtte zich specifiek op de bipolaire-I-stoornis, 6% op de bipolaire-II-stoornis en 57% includeerde beide typen. De gemiddelde ernst van de bipolaire depressie was 48% van de maximale score op een gevalideerde schaal.
Van de 68 interventies die onderzocht werden, werden 7 interventies effectiever dan placebo gevonden met een matige kwaliteit van bewijs: olanzapine plus fluoxetine, quetiapine, olanzapine, lurasidon, lumateperon, cariprazine en lamotrigine. De combinatie olanzapine + fluoxetine had de grootste effectgrootte met een SMD van 0.41, gevolgd door quetiapine en olanzapine met 0.35. Lamotrigine had de laagste effectgrootte met 0.16. Daarnaast bleek een aantal interventies effectiever dan placebo met een zeer lage of lage kwaliteit van bewijs: valproïnezuur, esketamine, pramipexol, ubidecarenon, fluoxetine, , venlafaxine en omega-3. Op het eindpunt switch naar (hypo)manie werd alleen quetiapine effectiever gevonden dan placebo in het verlagen van dit risico (1,0% versus 2,0%; OR 0.49). Alle andere middelen of combinaties verlaagden dus niet het risico op switch naar (hypo)manie.
Kijkend naar de secundaire eindpunten valt op dat olanzapine veruit het hoogste risico op gewichtstoename geeft (30,3%), versus bijvoorbeeld 3,5% voor quetiapine. Er werd geen risico op gewichtstoename gevonden voor lumateperon en lamotrigine. Quetiapine gaf het hoogste risico op sedatie (24,2%), gevolgd door lumateperon (18,4%) en olanzapine (11,4%). In absolute zin was het risico op EPS voor de effectief bevonden antipsychotica laag, maar wel verhoogd ten opzichte van placebo, variërend van 0,8% tot 1,1% versus 0,4% voor placebo. Bij olanzapine werd echter géén verhoogd risico op EPS gevonden. Voor acathisie werd een vergelijkbaar resultaat gevonden. Opvallend is dat minder patiënten behandeling met olanzapine plus fluoxetine staken (11.7%) dan placebo (27.3%).
Op groepsniveau werden antidepressiva wél effectiever bevonden dan placebo met een vergelijkbare effectgrootte als antipsychotica. Er was een niet-significante trend naar een hoger risico op switch naar manie voor antidepressiva (OR 1.39; 95% BI 0.86-2.23), terwijl antipsychotica op groepsniveau een significant lager risico gaven op switch naar manie (OR 0.74; 0.58 tot 0.95). Het risico op switch naar manie kan vertekend worden door de korte follow-upduur van de geïncludeerde onderzoeken (mediaan 8 weken) en combinatiebehandeling met stemmingsstabilisatoren.
Kwaliteit van het onderzoek
Het onderzoek is zorgvuldig opgezet en uitgevoerd met een volledige zoekstrategie en een uitgebreide beoordeling van het risico op bias. De kwaliteit en robuustheid van de netwerk-meta-analyse zelf zijn uitgebreid beoordeeld en indien nodig zijn analyses hiervoor aangepast. In het grafische netwerk van alle onderzoeken valt op dat de meeste onderzoeken placebogecontroleerd zijn en dat dus veel bewijs voortkomt uit directe vergelijkingen met placebo. Dit kan confounding opleveren, maar in de vooraf genoemde sensitiviteitsanalyses bleven de gevonden resultaten grotendeels overeind. Daarnaast is het bewijs van veel middelen beperkt door de kleine groepsgroottes van de onderzoeken, waardoor bijvoorbeeld valproïnezuur (een middel waar in praktijk al lange ervaring mee is) in de categorie met zeer lage of lage kwaliteit bewijs valt.
Hoe zal dit onderzoek ons vak veranderen?
Dit onderzoek biedt naast eerder verschenen netwerkmeta-analyses een compleet overzicht van het bewijs voor interventies voor een acute bipolaire depressie. Helaas laat deze netwerkmeta-analyse ook de schaarste aan behandelopties met voldoende vertrouwen in de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs zien, aangezien maar zeven middelen effectief aan deze criteria voldeden. Het ondersteunt de huidige richtlijn die quetiapine of olanzapine plus fluoxetine als eerste keuze adviseert, ongeacht bestaande onderhoudsmedicatie (4). Op basis van dit bewijs zou gekeken kunnen worden naar de plaats van cariprazine of lumateperon in de behandelstrategie van een bipolaire depressie.
Daarnaast is de rangordening in ernst van specifieke bijwerkingen nuttig om samen met de patiënt de plussen en minnen van de verschillende interventies af te wegen. Quetiapine laat bijvoorbeeld een significante verlaging van het risico op switch naar (hypo)manie zien en kan een goede keuze zijn als dit risico groot is of zwaar weegt voor de patiënt en naasten. Anderzijds is quetiapine relatief het meest sederend en lijkt dit risico minder bij andere middelen, bijvoorbeeld anti-epileptica. Extrapiramidale symptomen lijken op basis van dit onderzoek minder vaak voor te komen bij olanzapine dan andere antipsychotica, maar olanzapine geeft de grootste gewichtstoename, die je weer niet ziet bij lamotrigine of lumateperon. Al met al een zeer bruikbaar artikel om te gebruiken als naslagwerk bij de keuze voor een interventie voor een acute bipolaire depressie (5,6).
Besproken artikel:
Yildiz A, Siafis S, Mavridis D, Vieta E, Leucht S. Comparative efficacy and tolerability of pharmacological interventions for acute bipolar depression in adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2023;10(9):693-705.
Referenties
1. Baldessarini RJ, Vázquez GH, Tondo L. Bipolar depression: a major unsolved challenge. Int J Bipolar Disord. 2020;8(1):1-13.
2. Husain MI, Yatham LN. Treatment options for acute bipolar depression: an urgent unmet clinical need. Lancet Psychiatry. 2023;10(9):655-7.
3. Yildiz A, Siafis S, Mavridis D, Vieta E, Leucht S. Comparative efficacy and tolerability of pharmacological interventions for acute bipolar depression in adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2023;10(9):693-705.
4. Kupka R, Goossens P, Van Bendegem M, Daggenvoorde T, Daniels M, Dols A, e.a. Multidisciplinaire richtlijn bipolaire stoornis. Derde, herziene versie. Utrecht: De Tijdstroom; 2015.
5. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, e.a. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018;391(10128):1357-66.
6. Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D, Orey D, Richter F, e.a. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2013;382(9896):951-62.
