Hoewel er vele antidepressiva geregistreerd zijn, is het aantal werkingsmechanismen beperkt. De belangrijkste groepen, de specifieke serotonine heropnameremmers (SSRI’s) en de tricyclische antidepressiva (TCA’s) remmen de heropname van voornamelijk serotonine en/of norepinefrine. Daarnaast kunnen antidepressiva een dopaminerge component bezitten: bupropion remt de heropname van norepinefrine en dopamine, en de monoamine oxidase (MAO) remmers (zoals moclobemide) remmen de afbraak van norepinefrine, serotonine en dopamine.
Dopaminerg mechanisme
In de klinische praktijk kan niet altijd worden uitgekomen met het huidige arsenaal antidepressiva, wat de deur open zet voor de introductie van antidepressiva met nieuwe werkingsmechanismen. Dergelijke introducties zijn schaars, en het recent geïntroduceerde agomelatine (Valdoxan – zie eerdere bijdrage DJP) bewijst dat innovatieve farmacologie niet altijd tot een klinische meerwaarde leidt. Wong en Liu schetsen in een publicatie in Clinical Pharmacology & Therapeutics de relevantie van dopamine bij diverse processen in depressie. Meerdere studies ondersteunen de hypothese van een verminderde dopamine signaal cascade bij depressie. Dit wordt ondersteund door het eerder genoemde bupropion, MAO remmers en antidepressiva die een dopaminerge component hebben.
Dirty drugs
Paradoxaal in dit verband is de antidepressieve werking van atypische antipsychotica als add-on, bijvoorbeeld het recent voor deze indicatie geregistreerde quetiapine. Een interessant zijspoor, waar de auteurs geen bevredigende verklaring voor geven. Deze middelen hebben naast een meer of minder uitgesproken dopamine (D)-2 blokkerende werking ook een effect op een scala aan andere receptoren: o.a. serotonerge, alfa-adrenerge, histaminerge en cholinerge receptoren. In deze brede farmacologie schuilt dan ook een mogelijke verklaring voor de eerder genoemde dopaminerge paradox, bijvoorbeeld het blokkerende effect van atypische antipsychotica op de serotonine (5-HT2) receptoren. Van antidepressiva als trazodon, mianserine en mirtazapine is immers bekend dat ze postsynaptisch 5-HT2 receptoren blokkeren. Dit kan vervolgens een selectieve stimulering van de 5-HT1A receptor teweegbrengen wat tot een antidepressieve werking zou leiden. De effectiviteit van atypische antipsychotica als add-on bij depressie hoeft daarom niet per sé gelegen te zijn in de antidopaminerge werking er van, maar kan samenhangen met het feit dat het farmacologisch gezien ‘dirty drugs’ zijn.
Subtypes van dopaminereceptor
De auteurs beschrijven wel meer diepgaand het door hen uitgevoerde onderzoek naar de interactie tussen subtypes van dopamine receptoren: de D1 en D2 receptoren. Deze receptoren kunnen onderling binden, en daarbij zogenaamde heterodimeren vormen, feitelijk paarvorming. Verhoogde concentraties van dergelijke receptorparen zijn aangetoond in het striatum van post-mortem hersenweefsel van depressieve patiënten. Wong en Liu zijn er in geslaagd een eiwit te produceren dat de interactie tussen de D1 en D2 receptor blokkeert en daarmee de paarvorming verbreekt. In rat depressiemodellen hebben zij vervolgens een antidepressieve werking van deze verbinding aangetoond. De auteurs concluderen dat enerzijds verhoogde dimerisatie van D1 en D2 receptoren geassocieerd is met depressie, en anderzijds dat verbreken van deze paarvorming met een geneesmiddel een antidepressief effect heeft in rat depressiemodellen.
Besluit
Vertaling van dit farmacologisch interessante principe naar de kliniek is uiteraard ver weg, maar zeer de moeite van het verder ontwikkelen waard. Het aangrijpen op receptor-receptor interacties lijkt subtieler dan het simpelweg blokkeren dan wel activeren van een of meerdere receptor subtypes. Dit farmacologische principe wordt ook toegepast bij HER2 positief gemetastaseerd mammacarcinoom: het nieuw ontwikkelde pertuzumab is in staat paarvorming te voorkomen tussen de humane epidermale groei factor receptor (HER) 2 en overige receptoren uit de HER familie. >
