Waarom dit onderzoek?
In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek heeft het placebo effect soms een bijna mythisch karakter. Er doen allerlei veronderstellingen de ronde over waarom dit effect in die mate de interpretatie van het te testen product in de war kan sturen. Een van deze veronderstellingen is dat het aantal mensen per studie dat positief gereageerd heeft op placebo in studies met antidepressiva, zou zijn toegenomen over de tijd. In 2002 was een onderzoek gepubliceerd door Walsh et al. dat had opgemerkt dat dit tussen 1978 en 2000 effectief het geval was geweest. De auteurs vragen zich echter af of deze trend zich ook heeft voortgezet na 2000. Ze willen ze het onderzoek van Walsh herhalen en tegelijkertijd ook uitbreiden met meer recente papers. Hiermee willen ze enerzijds nagaan of ze hetzelfde effect zien, anderzijds vragen ze zich af, als we aannemen dat Walsh et al. correcte analyses hebben uitgevoerd, en zij zouden niet hetzelfde effect terugvinden, wat dan de verklaring zou kunnen zijn.
Hoe werd dit onderzocht?
De auteurs hebben een systematisch overzicht van de tussen 1978 en 2015 uitgevoerde dubbelblinde gerandomiseerde studies met antidepressiva gemaakt en geanalyseerd. Ze hebben zowel gepubliceerde als niet-gepubliceerde studies geïncludeerd. Voor de eerste vraag hebben ze zich gefocust op studies die de follow-up tussen 4 en 12 weken in kaart hebben gebracht. Met betrekking tot de tweede vraag, zijn ze verschillende parameters nagegaan die het verschil in placebo responders over tijd zou kunnen beïnvloeden.
Wat zijn de resultaten?
De uiteindelijke studie behandelt de resultaten van 252 studies. Een uitgebreide meta-analyse toont een kantelpunt in de proportie van gerapporteerde placebo-responders in 1991. Volgens de auteurs kan dit passen bij de oorspronkelijke bevindingen van Walsh et al. . Vermoedelijk werd de trend die Walsh registreerde tussen 1978 en 2000 gekleurd door de studies uitgevoerd tussen 1978 en 1991. Bij het evalueren van de data na 1991, bleek het aandeel placebo-responders per studie constant over de tijd tot 2015. Er werden geen andere kantelmomenten gevonden.
Over alle studies heen, hadden studies die over een langere tijd liepen of studies met een multicenter-design een hogere proportie placebo-responders. Het jaar waarin de studie werd uitgevoerd, bleek uiteindelijk over het verloop van 1978 tot 2015 geen belangrijke voorspeller, wat tegen de Walsh-studie spreekt. Bij het uitsluiten van de studies na 2000, vonden de auteurs hetzelfde resultaat als Walsh et al. . Bij het nagaan welke parameters het aantal placebo-responders per studie hadden doen toenemen, bleken het aantal betrokken studie-centers, het doseringsschema, de duur van de studie en het aantal patiënten een rol te spelen in dit effect. Studies die dosisveranderingen minimaliseren en met kleinere samples werken, rapporteren een lagere placebo-respons. Het verloop van de placebo-respons ratio over tijd blijken het gevolg van een toename van multicenter studies die langer duren sinds 1990, bovendien gebruiken studies sinds 2000 vaker 1 vooropgestelde “optimale” referentiedosis die onveranderd blijft doorheen de studie.
De onderliggende boodschap
Hoewel tijden veranderen, geldt dat niet voor alles. Sinds 1991 is het aantal gerapporteerde placebo-responders per studie constant gebleven. Doordat de auteurs erin geslaagd zijn ook het resultaat van Walsh et al. (75 studies) te repliceren op basis van 252 studies (in totaal 26 323 participanten) en verder te onderzoeken, geeft dat ons meer en betrouwbare informatie over de eerste studie van Walsh. Het is waarschijnlijk effectief zo dat tussen 1978 en 1991 het aandeel aan placebo-responders toegenomen is. Anderzijds laat dit nu ook toe de belangrijke factoren te identificeren die tot dat effect geleid hebben. Het is geruststellend te weten dat dit effect verklaard wordt door methodologische factoren. Dat laat ook toe toekomstige studies in functie van deze effecten uit te tekenen, of deze effecten in kaart te brengen. Dat is dan ook het voorstel van de auteurs: nadenken over nieuwe studie paradigma’s om het signaal van antidepressiva te onderscheiden van de “ruis” van placebo. Dit is dan weer belangrijk om de effectiviteit van het geteste product beter te kunnen evalueren en uiteindelijk de patiënt te kunnen helpen. De auteurs schatten op basis van deze uitgebreide dataset dat de gemiddelde placebo-respons op ongeveer 35-40% per studie ligt, wat nog steeds veel is en efficiënte de ontwikkeling van nieuwe medicijnen soms in de weg staat … maar het neemt niet toe over tijd.
Referenties:
Furukawa TA, Cipriani A, Atkinson LZ, et al. Placebo response rates in antidepressant trials: a systematic review of published and unpublished double-blind randomised controlled studies. The Lancet Psychiatry. 2016;3(11):1059–1066. doi:10.1016/S2215-0366(16)30307-8
Walsh BT, Seidman SN, Sysko R, Gould M. Placebo response in studies of major depression: variable, substantial, and growing. JAMA. 2002;287(14):1840–7.
