Nieuw onderzoek uit Denemarken toont dat quetiapine ook in lage dosis leidt tot cardiovasculaire bijwerkingen op lange termijn. Dit is relevant omdat dit middel in Nederland steeds vaker off-label wordt voorgeschreven door bijvoorbeeld huisartsen bij slaapklachten.
Slaapproblemen
Ongeveer 1 op de 5 Nederlanders ervaart slaapproblemen, waarbij met name het aantal jongeren met slaapproblemen significant is gestegen tussen 2017 en 2020.1 Tien tot 15% van de mensen met slaapproblemen raadpleegt daarvoor een arts. Slaapmiddelen zijn volgens de NHG richtlijn alleen geïndiceerd bij hoge lijdensdruk en/of ernstig disfunctioneren overdag2. Veelgebruikte slaapmedicatie zijn benzodiazepinen. In 2009 werd de vergoeding voor benzodiazepinen stopgezet in verband met de geleidelijke afname van werkzaamheid, het risico op afhankelijkheid en bijwerkingen3.
Quetiapine
Er werd gezocht naar een alternatief en dat werd gevonden in de vorm van lage doses quetiapine. Het is goedkoop, laag te doseren en heeft niet de bekende verslavende kenmerken van benzodiazepinen. Het middel, oorspronkelijk ontwikkeld als antipsychoticum, werd razend populair. In 2003 kregen 10.000 mensen quetiapine voorgeschreven wat in 2021 steeg tot 150.000 mensen4. Quetiapine is geregistreerd voor schizofrenie, bipolaire stoornissen en als aanvullende behandeling bij een ernstige depressie. Slaperigheid is een zeer vaak voorkomende bijwerking. Dit is logisch omdat quetiapine een brede receptoraffiniteit heeft (histaminerg, adrenerg, serotonerg en dopaminerg)5. Het is welbekend dat quetiapine verschillende bijwerkingen heeft, zoals extrapiramidale symptomen, gewichtstoename, hoofdpijn, hyperlipidemie, droge mond etc. De lijst van bijwerkingen is te lang om hier in het geheel te bespreken. Opvallend in het kader van slaap is echter wel dat abnormale dromen en nachtmerries vaak (1-10%) voorkomende bijwerkingen zijn. Eerder onderzoek toonde al dat ook wanneer quetiapine voor slaapklachten werd voorgeschreven er een associatie bestaat met overgewicht, diabetes en hyperlipidemie6.
Nieuwe onderzoeksresultaten
Nieuw onderzoek laat bovenop alle net beschreven risico’s nu ook duidelijk zien dat het voorschrijven van lage doses quetiapine samengaat met forse cardiovasculaire bijwerkingen. Begin september 2022 verscheen er in ‘World Psychiatry’ een grote Deense cohortstudie van 10 jaar, waarbij het risico op ernstige cardiovasculaire events bij gebruikers van lage doseringen quetiapine tot 50mg werd vergeleken met actieve gebruikers van benzodiazepine derivaten. Er werden 60.566 gebruikers van een lage dosering van quetiapine vergeleken met 454.567 gebruikers van benzodiazepine derivaten, waarbij er een intention-to-treat analyse en een as-treated analyse werd gedaan. In verband met een hoog risico op confounding, werden er analyses gedaan, rekening houdend met 100 potentiële confounders. Bij de intention-to-treat analyse werd er een associatie gezien met een toegenomen risico op ernstige cardiovasculaire events (adjusted hazard ratio (aHR) 1.13, 95% CI: 1.02-1.24, p=0.014) en cardiovasculair overlijden (aHR=1.26, 95% CI 1.11-1.43, p<0.001) bij gebruikers met een lage dosering quetiapine. Bij de as-treated analyse werd het gebruik van een lage dosis quetiapine geassocieerd met een toegenomen risico op ernstige cardiovasculaire events (aHR=1.52, 95% CI 1.35-1.70, p<0.001), een toegenomen risico op een non-fatal ischemic stroke (aHR1.37, 95% CI 1.13-1.68, p=0.002) en cardiovasculair overlijden (aHR=1.90, 95% CI: 1.64-2.19, p<0.001). Het risico op ernstige cardiovasculaire events was groter voor vrouwen (aHR=1.28, p=0.02) en bij gebruikers die bij de start van de lage dosering 65 jaar of ouder waren (aHR=1.24, p<0.001). SSRI’s werden gebruikt als een alternatief vergelijkend middel in de sensitiviteits-analyses, waarbij gezien werd dat een lage dosering van quetiapine geassocieerd was met een toegenomen risico op ernstige cardiovasculaire events (aHR=1.42, p<0.001), non-fatal ischemic stroke (aHR=1.27, p=0.0028) en cardiovasculair overlijden (aHR=1.72, p<0.001).
Er werd geconcludeerd dat het gebruik van lage doseringen quetiapine geassocieerd is met een toename van ernstige cardiovasculaire events, met name bij vrouwen en ouderen. Op basis van deze bevindingen wordt het gebruik van off-label lage doseringen quetiapine als slaapmiddel of rustgevend middel afgeraden. De effect groottes zijn echter klein en zijn de resultaten niet gemakkelijk te extrapoleren naar mensen met een psychiatrische aandoening, gezien deze mensen werden geëxcludeerd in deze studie. Op basis van deze studie zou gebruik van quetiapine in de huisartsenpraktijk moeten worden ontmoedigd en gekeken moeten worden naar alternatieven, bij voorkeur niet-medicamenteus, zoals cognitieve gedragstherapie insomnie (CGTi).
Het voordeel van deze grote Scandinavische studie is het geweldig grote aantal mensen dat is bestudeerd. Het nadeel is dat je in grote groepen mensen vaker associaties vindt met relatief kleine effecten. Bovendien is de studie niet gerandomiseerd, wat betekent dat de bevindingen ook verklaard kunnen worden door ‘ruis’ van andere geassocieerde factoren. Hoewel de auteurs hun uiterste best hebben gedaan dit te couperen door 100 confounders te bekijken, blijft het risico bestaan dat de relatie tussen quetiapine en cardiovasculaire aandoening niet oorzakelijk van aard is.
Besproken artikel
Højlund M, Andersen K et al. Use of low-dose quetiapine increases the risk of major adverse cardiovascular events: results from a nationwide active comparator-controlled cohort study. World Psychiatry 2022; 21: 444-451
Literatuur
1 Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS). Gezondheidsenquete. 2020
2 Gorgels W, Knuistingh Neven A et al. NHG Werkgroep. Slaapproblemen en slaapmiddelen. NHG Standaard 2014.
3 Rotteveel AH, Lambooij MS en de Wit GA. Benzodiazepinen uit het basispakket: Welke aspecten droegen bij aan het stopzetten van de Vergoeding? Nederlands Tijdschrift Geneeskunde. 2021;165;D6137
4 GIPdatabank. Het aantal gebruikers van antipsychotica 2003-2021
5 Zorginstituut Nederland. Quetiapine. Farmacotherapeutisch kompas.
6 Coe HV, Hong IS. Safety of low doses of quetiapine when used for insomnia. Ann Pharmacother. 2012;46:718-22 Medline. doi:10.1345/aph.1Q697
