In december 2018 zijn er zeven artikelen ‘back-to-back’ gepubliceerd in het wetenschappelijk tijdschrift Science over de pathogenese van psychiatrische stoornissen. Eén artikel in Science is natuurlijk al prachtig. Een droom voor elke onderzoeker. Maar zeven artikelen die allemaal op elkaar aansluiten in één keer publiceren? Dat is ongekend. Wat staat er dan in dat het zo bijzonder maakt?
Vandaag het eerste artikel: Genome-wide de novo risk score implicates promoter variation in autism spectrum disorder
De zeven artikelen in Science (zie referenties onderaan) beschrijven onderzoek van het PsychEncode consortium. Dit consortium heeft zich als doel gesteld om te begrijpen hoe de geïdentificeerde genetische risicofactoren voor psychiatrische ziekten hersenontwikkeling en hersenfunctie beïnvloeden. Voor dit onderzoek werd hersenmateriaal van 2000 individuen op verschillende manieren onderzocht en dit werd weer gekoppeld aan de genetische risicofactoren.
De inhoud van deze artikelen is, net als de materie waarover ze gaan, uiterst complex. Begrippen als noncoding RNA, eQTL, chromosomal connectomes, epigenome landscapes, differential splicing, vliegen de lezer om de oren. Voor wie het wat te ver gaat om in deze donkere dagen met deze editie van Science lekker voor het haardvuur te kruipen, zullen we ze in de maand maart 2019 één voor één samenvatten. We zullen hierbij proberen om de hoofdboodschap simpel uit te leggen zodat elke psychiater, jong dan wel oud, kan meegenieten.
Genome-wide de novo risk score implicates promoter variation in autism spectrum disorder
Achtergrond: Ongeveer 1.5% van het humane genoom bevat de informatie die via transcriptie en translatie voor de productie van eiwitten zorgt. Eerder onderzoek toonde aan dat de novo mutatiesin deze gebieden bijdragen aan het ontstaan van ontwikkelingsstoornissen zoals autisme spectrum stoornissen (ASS). Mutaties in het overige “niet-coderende” genoom (98.5%) zijn tot dusver veel minder onderzocht, maar reguleren het aflezen van het coderende genoom. Vanwege de grote hoeveelheid data die onderzoek naar het niet-coderende genoom oplevert, zijn voorgaande studies vaak te klein gebleken om na statistische correcties voor de hoeveelheid vergelijkingen nog relevante gegevens op te leveren. Of mutaties in het niet-coderende genoom ook bijdragen aan het ontstaan van ASS was onbekend.
Methode: Door middel van whole-genome sequencing(WGS) werd bij 1902 gezinnen bestaande uit twee ouders en twee kinderen, waarvan 1 kind met ASS (casus) en 1 kind zonder (controle) het genoom in kaart gebracht (n=7608 [figuur 1]). In totaal werden maar liefst 255.106 de novomutaties ontdekt. Deze gevonden informatie werd gecombineerd met uit eerder onderzoek beschikbare data over specifieke genetische categorieën. Deze categorieën zijn samengesteld op basis van grote associatiestudies die bepaalde frequent voorkomende nucleotidencombinaties (polymorfismen) aan het voorkomen van aandoeningen of andere parameters koppelen. Hierbij kwamen categorieën naar voren op basis van functie, betrokkenheid bij hersenontwikkeling, de mate van evolutionaire conservatieen betrokken epigenetische markers. Door het zeer hoge aantal categorieën (55.143) zijn er strenge statistische correctie nodig bij het beoordelen of de novomutaties van een bepaalde categorie meer voorkomen bij ASS dan bij de controles. Door middel van een machine learningtechniek werd een individuele risicoscore berekend voor het hebben van combinaties van de novomutaties uit verschillende categorieën.
Resultaten: Er werden bij ASS meer de novomutaties gevonden in individuele categorieën in het coderende genoom, maar dit was niet het geval voor de individuele categorieën in het niet-coderende genoom (na correcties niet significant). De risicoscore toonde wel een verhoogd risico op ASS bij combinaties van mutaties in het niet-coderende genoom. Dit resultaat werd vooral gedreven door mutaties in de promotor-gebieden. Het sterkste effect werd gevonden in promotor-gebieden die evolutionair goed geconserveerd zijn gebleven. Veel goed omschreven en evolutionair gezien stabiele promotor gebieden bevinden zich vaak dicht bij de start van de transcriptie-site. De gebieden geassocieerd met ASS bevonden zich echter verder distaal (‘stroomopwaarts’) van deze plek [figuur 1].
Wat betekent dit: De novo mutaties in het niet-coderende deel van het genoom dragen bij aan het ontstaan van ASS. De berekende risicoscore kan beschouwd worden als een variant op bijvoorbeeld het veel gebruikte polygene-risicomodel voor veel voorkomende varianten met een kleine bijdrage aan een aandoening. De sterkste associaties werden gevonden voor gebieden in evolutionair geconserveerde nucleotiden in de distale promotor gebieden. De locatie van deze mutaties suggereert dat de mutaties op een indirecte manier de transcriptie verstoren en niet door eenvoudig de start van transcriptie te verstoren.
Waarom is dit van belang: De techniek van de WGS maakt het mogelijk dat er (mits de groep groot genoeg is) onbevooroordeeld naar het gehele genoom gekeken wordt en het niet meer nodig is a priori bepaalde vermoedde regio’s te selecteren. De auteurs combineren data uit verschillende technieken uit de genetica om tot de resultaten te komen. De resultaten suggereren dat er niet alleen naar het coderende genoom, maar ook naar de niet-coderende regio’s gekeken moet worden om de pathogenese van ASS te begrijpen. Dat de resultaten gedreven worden door de evolutionair stabiele basecombinaties die bij een groot aantal gewervelden aanwezig zijn gebleven, heeft consequenties voor de waarde van eventueel proefdieronderzoek. Meer details over welke paden en daarmee welke celtypen betrokken zijn bij het ontstaan van ASS zou zeer waardevolle informatie opleveren over de pathogenese van ASS.
Welke vragen roept dit op: Het is nog niet duidelijk of de gevonden regionen in het niet-coderende deel de transcriptie en translatie beïnvloeden van genen in het coderende genoom waarvan al bekend was dat ze betrokken zijn bij de pathogenese van ASS of dat het om nieuwe pathogenetische paden gaat. Nog grotere studies zijn nodig om de resultaten te valideren en specifieke loci te identificeren.
Toelichting:
– de novo mutaties: nieuw ontstane mutaties in het kind zonder dat dit bij (één van) de ouders al aanwezig was
– whole genome sequencing: techniek waarmee de complete DNA-sequentie van een organisme in kaart wordt gebracht. Bij de mens is het resultaat zo’n 3 miljard basen (A, C, T of G), onderverdeeld in 46 chromosomen.
– evolutionaire conservatie: de mate waarin een bepaalde base-paren-combinatie evolutionair gezien langdurig ongewijzigd is gebleven. Dit is zichtbaar doordat bijvoorbeeld bij een groot aantal gewervelde diersoorten (of een andere afdeling binnen het dierenrijk) deze zelfde combinatie in hun genoom terug te vinden is (Conserved Loci across species).
– promotor-gebied: de sequentie van 2000 baseparen voorafgaand (‘stroomopwaarts’) aan de start van de transscriptie.
Referenties (met link origineel artikel en DJP bespreking)
- An, J.-Y. et al. Genome-wide de novo risk score implicates promoter variation in autism spectrum disorder. (Origineel ; DJP)
- Rajarajan, P. et al. Neuron-specific signatures in the chromosomal connectome associated with schizophrenia risk. (Origineel ; DJP)
- Amiri, A. et al. Transcriptome and epigenome landscape of human cortical development modeled in organoids. (Origineel ; DJP)
- Gandal, M. J. et al. Transcriptome-wide isoform-level dysregulation in ASD, schizophrenia, and bipolar disorder. (Origineel ; DJP)
- Zhu, Y. et al. Spatiotemporal transcriptomic divergence across human and macaque brain development. (Origineel ; DJP)
- Wang, D. et al. Comprehensive functional genomic resource and integrative model for the human brain. (Origineel ; DJP)
- Li, M. et al. Integrative functional genomic analysis of human brain development and neuropsychiatric risks. (Origineel ; DJP)
