Waarom dit onderzoek?
Bij ongeveer tien tot dertig procent van de patiënten met een depressieve stoornis is er onvoldoende respons op de initiële farmacologische behandelingen. Een gangbare definitie voor therapieresistente depressie is ≥2 farmacologische behandelingen van adequate duur en adequate dosering. Eén van de beschikbare farmacologische behandelingen voor therapieresistente depressie en zowel goedgekeurd door de ‘Food and Drug Administration’ (FDA) als de ‘European Medicines Agency’ (EMA) is quetiapine verlengde afgifte (XR) gecombineerd met een oraal antidepressivum.(1) Redelijk recent, in 2019, is esketamine neusspray (Spravato) gecombineerd met een oraal antidepressivum geregistreerd door de FDA en de EMA als behandeling voor therapieresistente depressie. Dit was op basis van drie korte termijn klinische trials en één lange termijn klinische trial waarin esketamine neusspray werd vergeleken met placebo.(2) Echter, onduidelijk is hoe esketamine neusspray zich verhoudt ten opzichte van andere farmacologische behandelingen voor therapieresistente depressie. Directe vergelijkingen tussen esketamine neusspray en een additiestrategie, zoals quetiapine, zijn nog niet gedaan.
Onderzoeksvraag
Heeft esketamine neusspray een hogere werkzaamheid dan quetiapine XR bij patiënten met therapieresistente depressie?
Hoe werd dit onderzocht?
Patienten met therapieresistente depressie werden gerandomiseerd tot de esketamine neusspray of quetiapine XR groep, beide gecombineerd met een ‘selective serotonin reuptake inhibitor’ (SSRI) of ‘selective serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor’ (SNRI). Alleen de beoordelaars waren geblindeerd in de studie. De SSRI of SNRI die de patiënten gebruikten werd gecontinueerd en zij gebruikten al de maximale getolereerde dosis. Esketamine neusspray (flexibele dosering van 28 tot 84 milligram/één tot twee keer per week á twee weken) werd onder supervisie ingenomen in het ziekenhuis, quetiapine XR (flexibele dosering van 50 tot 300 milligram/één keer per dag) werd thuis zelf ingenomen door de patiënt. Een totaal aan 171 verschillende ziekenhuizen in 24 landen namen deel aan de trial. De primaire uitkomst was remissie, wat gedefinieerd werd als ≤10 punten op de ‘Montgomery-Asberg Depression Rating Scale’ (MADRS) vragenlijst op acht weken na randomisering. De belangrijkste secundaire uitkomst was het uitblijven van terugval tot aan week 32, bij de patiënten die na acht weken in remissie waren. Terugval werd gedefinieerd als ≥22 punten op de MADRS, ziekenhuisopname, suïcide(poging) of een andere gebeurtenis indicatief voor terugval. Bijwerkingen werden geregistreerd voor alle patiënten die ten minste één dosering hadden ontvangen van esketamine neusspray of quetiapine XR gedurende de trial.
Belangrijkste resultaten
Een totaal aan 336 patiënten werden toegewezen tot de esketamine neusspray en 340 patiënten tot de quetiapine XR groep. In beide groepen had ongeveer 60% van de patiënten twee eerder gefaalde behandelingen ondergaan en ongeveer 40% ≥3 gefaalde behandelingen. Zowel de esketamine neusspray als de quetiapine XR werd het vaakst met venlafaxine gecombineerd (in ongeveer 30% van de patiënten). Esketamine neusspray bleek significant effectiever dan quetiapine XR op basis van de primaire uitkomst én de belangrijkste secundaire uitkomst. Een significant hoger percentage patiënten in de esketamine neusspray dan in de quetiapine XR groep hadden remissie op week acht (91 patiënten [27%] versus 60 patiënten [18%], relatief risico 1.54 [95%CI=1.15-2.06], ‘number needed to treat’* [NNT] 11) en geen terugval tot aan week 32 (73 patiënten [22%] versus 48 patiënten [14%], relatief risico 1.55 [95%CI=1.12-2.16], NNT 13). Ernstige bijwerkingen traden op gedurende de trial in 6% van de patiënten in de esketamine neusspray groep versus 5% in de quetiapine XR groep.
* ’Number needed to treat’ is het aantal patiënten dat behandeld moet worden om een bepaalde uitkomst extra te bereiken voor één patiënt ten opzichte van de controlegroep gedurende een bepaalde periode. De uitkomsten in dit artikel zijn remissie en het voorkomen van terugval.
Beperkingen van het onderzoek
Er is voor een design gekozen waarin er alleen sprake was van blindering van de onafhankelijke beoordelaars. Hierdoor waren patiënten op de hoogte van welke behandeling zij kregen, wat mogelijk van invloed geweest kan zijn op de resultaten. Als alternatief zouden er twee placebo controlegroepen toegevoegd kunnen worden, voor beide medicatiegroepen één, waardoor duidelijk zou zijn hoe groot het placebo effect was en in hoeverre medicatie van toegevoegde waarde is. Het aantal te includeren patiënten neemt door zo’n verandering in het design wel flink toe. Daarnaast had de esketamine neusspray groep vaker contact met de behandelaar dan de quetiapine XR groep, wat inherent is aan de behandeling, omdat esketamine neusspray onder begeleiding ingenomen moet worden. Hoewel dit de klinische praktijk reflecteert kan dit wel voor bias zorgen in het onderzoek. Frequenter contact met de behandelaar kan een positief effect hebben op de stemming. De lengte van de trial is van redelijke duur met 32 weken, maar een belangrijk vraagstuk blijft hoe om te gaan met esketamine neusspray op de lange termijn? Voor hoe lang dient men het middel door te blijven gebruiken één keer per twee weken? Hoe verhoudt het gebruik van esketamine neusspray op de lange termijn zich tot het risico op urologische problemen? Het laatste is een essentieel probleem bij patiënten met een stoornis in het gebruik van ketamine, (3) maar onduidelijk is of deze problemen zich ook voordoen bij het medisch gebruik van esketamine.
Hoe zal dit onderzoek ons vak veranderen?
Farmaceut Janssen heeft een grote trial uitgevoerd waaruit overtuigend is gebleken dat esketamine neusspray een hogere werkzaamheid heeft dan quetiapine XR gecombineerd met een SSRI of SNRI bij patiënten met therapieresistente depressie. Aangezien in meer dan de helft van de patiënten de esketamine neusspray relatief vroeg in het behandelproces werd voorgeschreven (namelijk na twee eerder gefaalde farmacotherapie behandelingen) zal dit onderzoek waarschijnlijk aanzienlijke impact hebben op de klinische praktijk in Europa.(1)
Tot nog toe wordt (es)ketamine in Nederland pas relatief laat in het behandelproces voorgeschreven, vaak pas nadat behandeling met een SSRI/SNRI, tricyclisch antidepressivum (TCA), augmentatie met lithium en/of een ander middel, en electroconvulsieve therapie (ECT) onvoldoende hebben gewerkt.(4) Deze studie in combinatie met de studie van Anand et al. (2023) waaruit bleek dat intraveneuze ketamine non-inferieur bleek aan ECT pleiten ervoor dat (es)ketamine eerder in het behandelproces voorgeschreven kan worden.(5) Echter, in hoeverre esketamine daadwerkelijk eerder voorgeschreven zal worden zal nog moeten blijken. In Nederland is augmentatie met quetiapine XR wat minder gebruikelijk dan te switchen naar een TCA en bij onvoldoende werkzaamheid augmentatie met lithium toe te passen. Hoe esketamine zich verhoudt tot behandeling met een TCA en racemisch ketamine is nog een belangrijke onderzoeksvraag. Gezien esketamine neusspray ongeveer €450 kost per keer en nortriptyline ongeveer €0.50 per dag, zal men waarschijnlijk niet massaal overstag gaan na deze publicatie tot het voorschrijven van esketamine neusspray in Nederland.(6) Desalniettemin komt er steeds meer overtuigend bewijs beschikbaar voor esketamine neusspray als behandeling bij therapieresistente depressie en dient men goed na te gaan denken welke plaats het middel verdient in de Nederlandse richtlijn.
Besproken artikel
1. Reif A, Bitter I, Buyze J, Cebulla K, Frey R, Fu D-J, et al. Esketamine Nasal Spray versus Quetiapine for Treatment-Resistant Depression. New England Journal of Medicine. 2023;389(14):1298-309.
Referenties
2. Turner EH. Esketamine for treatment-resistant depression: seven concerns about efficacy and FDA approval. The Lancet Psychiatry. 2019;6(12):977-9.
3. Castellani D, Pirola GM, Gubbiotti M, Rubilotta E, Gudaru K, Gregori A, et al. What urologists need to know about ketamine-induced uropathy: A systematic review. Neurourology and Urodynamics. 2020;39(4):1049-62.
4. Safai Pour A, van der Aalst SJM, Brouwer IJ, Giltay EJ, Jacobs GE, van der Wee NJA, et al. Repeated intravenous esketamine treatment in patients with ECT-resistant major depressive disorder. Journal of Affective Disorders Reports. 2022;10:100400.
5. Anand A, Mathew SJ, Sanacora G, Murrough JW, Goes FS, Altinay M, et al. Ketamine versus ECT for Nonpsychotic Treatment-Resistant Major Depression. New England Journal of Medicine. 2023;388(25):2315-25.
6. van Verseveld M, Stuiver S, Vos CF, Ruhé HG, van Waarde JA, Kramers CK. [Consider (es)ketamine for treatment-resistant depression]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2023;167.
