Diagnostiek naar stofwisselingsziekten binnen de psychiatrie: een praktische review.

Inleiding

Stofwisselingsziekten zijn genetische ziekten waarbij een deficiënt enzym of een defect transport eiwit leidt tot een afwijking in de stofwisseling. De incidentie van stofwisselingsziekten is 1 op 800 pasgeborenen. Er zijn meer dan 1000 stofwisselingsziekten bekend met zeer verschillende klinische presentaties. De symptomen van een stofwisselingsziekte kunnen op de kinderleeftijd heel anders zijn dan op volwassen leeftijd (Sedel, 2014). Het aantal patiënten met een stofwisselingsziekten dat zich op latere leeftijd openbaart neemt de laatste jaren snel toe vanwege verbeterde herkenning en verbeterde diagnostische technieken.

Veel stofwisselingsziekten manifesteren zich met psychiatrische symptomen (Tabel 1). Desondanks worden stofwisselingsziekte als oorzaak van psychiatrische klachten vaak over het hoofd gezien en de prevalentie ervan is dan ook niet bekend. Een retrospectieve analyse van patiënten met verschillende stofwisselingsziekten laat zien dat geïsoleerde psychiatrische symptomen soms jarenlang niet herkend worden (Sedel et al., 2007).Mogelijke verklaringen voor deze onderdiagnostiek zouden kunnen zijn dat psychiatrische symptomen subtiel en heterogeen kunnen zijn of dat de symptomen bij een formele DSM-classificatie passen zoals een depressieve, bipolaire of psychotische stoornis. Misschien wel de belangrijkste oorzaak voor onderdiagnostiek is dat psychiaters niet snel aan stofwisselingsziekten denken en daarom ook geen gerichte diagnostiek doen. Het is niet eenvoudige om bij de juiste patiënt het juiste metabole defect te overwegen. Het vaststellen van een stofwisselingsziekte door psychiaters is echter essentieel omdat: 1. steeds meer stofwisselingsziekten effectief behandeld kunnen worden, 2. Door behandeling tijdens de “psychiatrische fase” irreversibele neurologische schade kan voorkomen, 3. na het vaststellen van een stofwisselingsziekte genetische counseling aangeboden kan worden en 4. een stofwisselingziekte een paradoxale verergering van klinische symptomen door psychofarmaca kan veroorzaken (Anglin et al., 2012a;Anglin et al., 2010).

Daarom geven wij hier een overzicht van stofwisselingsziekten die gepaard kunnen gaan met psychiatrische symptomen. Wij zullen bij iedere stofwisselingziekte de meest voorkomende psychiatrische symptomen noemen en uitleggen welk aanvullend onderzoek ingezet moet worden en hoe behandeling eruit ziet. De laatste jaren zijn er nog andere gedetailleerde reviews verschenen over stofwisselingsziekten met psychiatrische symptomen (Nia, 2014;Sedel et al., 2007;Staretz-Chacham et al., 2010;Walterfang et al., 2013).

Een gevalsbeschrijving van een 9-jarige patiënte met vermoeden van conversiestoornis werd besproken in Tijdschrift van Psychiatrie. Dit artikel is een vervolg hierop.

Titel: Diagnostiek naar stofwisselingsziekten binnen de psychiatrie: een praktische review.

Abstract 

ACHTERGROND De prevalentie van erfelijke stofwisselingsziekten met psychiatrische symptomen wordt waarschijnlijk onderschat.

DOEL Een overzicht bieden van stofwisselingsziekten die geassocieerd zijn met gedragsproblemen of andere psychiatrische symptomen, en hoe ze te diagnosticeren en behandelen.

METHODE Literatuuronderzoek (PubMed).

RESULTATEN In de literatuur zijn verschillende stofwisselingsziekten bekend die gepaard kunnen gaan met psychiatrische symptomen. Dit overzichtsartikel geeft handvatten voor de herkenning en diagnostiek van stofwisselingsziekten binnen de psychiatrie. Recente casuïstiek onderstreept het belang om bij psychiatrische symptomen een stofwisselingsziekte als oorzaak te overwegen.

CONCLUSIE Het is belangrijk om gedragsproblemen en andere psychiatrische symptomen als manifestatie van een stofwisselingsziekte te herkennen, ook op volwassen leeftijd. Er kan dan aanvullend onderzoek aangevraagd  worden en/of de patiënt kan worden verwezen naar een gespecialiseerd centrum. Dat is essentieel omdat veel stofwisselingsziektes (effectief) behandeld kunnen worden.

TREFWOORDEN gedragsproblemen, psychiatrische symptomen, stofwisselingsziekten, metabool onderzoek, behandeling.

Auteurs

Monique de Sain-van der Velden; Laboratorium specialist klinische genetica, UMC Utrecht.

Judith Jans; Laboratorium specialist klinische genetica, UMC Utrecht.

Martijn Figee; Psychiater, AMC Amsterdam. (DJP redactielid)

Marc Engelen; Kinderneuroloog, AMC Amsterdam

Berthil Prinsen; Laboratorium specialist klinische genetica, UMC Utrecht.

Nanda Verhoeven; Laboratorium specialist klinische genetica, UMC Utrecht.

Andre van Kuilenburg; Laboratorium specialist klinische genetica, AMC Amsterdam.

Gepke Visser; Kinderarts metabole ziekten, UMC Utrecht.

Christiaan Vinkers; Psychiater, UMC Utrecht. (DJP redactielid)

Inleiding

Stofwisselingsziekten zijn genetische ziekten waarbij een deficiënt enzym of een defect transport eiwit leidt tot een afwijking in de stofwisseling. De incidentie van stofwisselingsziekten is 1 op 800 pasgeborenen. Er zijn meer dan 1000 stofwisselingsziekten bekend met zeer verschillende klinische presentaties. De symptomen van een stofwisselingsziekte kunnen op de kinderleeftijd heel anders zijn dan op volwassen leeftijd (Sedel, 2014). Het aantal patiënten met een stofwisselingsziekten dat zich op latere leeftijd openbaart neemt de laatste jaren snel toe vanwege verbeterde herkenning en verbeterde diagnostische technieken.

Veel stofwisselingsziekten manifesteren zich met psychiatrische symptomen (Tabel 1). Desondanks worden stofwisselingsziekte als oorzaak van psychiatrische klachten vaak over het hoofd gezien en de prevalentie ervan is dan ook niet bekend. Een retrospectieve analyse van patiënten met verschillende stofwisselingsziekten laat zien dat geïsoleerde psychiatrische symptomen soms jarenlang niet herkend worden (Sedel et al., 2007).Mogelijke verklaringen voor deze onderdiagnostiek zouden kunnen zijn dat psychiatrische symptomen subtiel en heterogeen kunnen zijn of dat de symptomen bij een formele DSM-classificatie passen zoals een depressieve, bipolaire of psychotische stoornis. Misschien wel de belangrijkste oorzaak voor onderdiagnostiek is dat psychiaters niet snel aan stofwisselingsziekten denken en daarom ook geen gerichte diagnostiek doen. Het is niet eenvoudige om bij de juiste patiënt het juiste metabole defect te overwegen. Het vaststellen van een stofwisselingsziekte door psychiaters is echter essentieel omdat: 1. steeds meer stofwisselingsziekten effectief behandeld kunnen worden, 2. Door behandeling tijdens de “psychiatrische fase” irreversibele neurologische schade kan voorkomen, 3. na het vaststellen van een stofwisselingsziekte genetische counseling aangeboden kan worden en 4. een stofwisselingziekte een paradoxale verergering van klinische symptomen door psychofarmaca kan veroorzaken (Anglin et al., 2012a;Anglin et al., 2010).

Daarom geven wij hier een overzicht van stofwisselingsziekten die gepaard kunnen gaan met psychiatrische symptomen. Wij zullen bij iedere stofwisselingziekte de meest voorkomende psychiatrische symptomen noemen en uitleggen welk aanvullend onderzoek ingezet moet worden en hoe behandeling eruit ziet. De laatste jaren zijn er nog andere gedetailleerde reviews verschenen over stofwisselingsziekten met psychiatrische symptomen (Nia, 2014;Sedel et al., 2007;Staretz-Chacham et al., 2010;Walterfang et al., 2013).

Pathofysiologische verklaringen voor de relatie tussen stofwisselingsziekte en psychiatrische symptomen

Stofwisselingsziekten hebben vaak schadelijke effecten op het centrale zenuwstelsel omdat neuronen gevoelig zijn voor metabole veranderingen. Verschillende stofwisselingsziekten geven witte stof afwijkingen, b.v. mitochondriële ziekten, X-ALD, metachromatische leukodystrofie (MLD) of de ziekte van Fabry. Deze ziekten zijn vaak geassocieerd met stemmingsstoornissen wat verklaard zou kunnen worden door veranderde connectiviteit in hersencircuits die verantwoordelijk zijn voor emotieverwerking (Sexton et al., 2009). Ook kunnen stofwisselingsziekten psychiatrische symptomen veroorzaken door beïnvloeding van neurotransmitters. Bijvoorbeeld ureum cyclus defecten (UCD’s), waarbij door een enzymdefect ammoniak niet goed kan worden afgebroken en hyperammonaemie leidt tot een verhoogde concentratie van de neurotransmitter glutamine (Gropman et al., 2007). Een ander voorbeeld is de veranderde afgifte van monoaminen door ophoping van homocysteïne en methionine bij defecten in het homocysteïne metabolisme (Selema et al., 1997). Tot slot kunnen de bovengenoemde UCD’s en homocysteïne gerelateerde stofwisselingsziekten psychiatrische symptomen geven door neurotoxiciteit via NMDA receptor agonisme (Gropman et al., 2007; Schurr et al., 1993).

Diagnostiek naar een stofwisselingsziekte

Tabel 1 geeft een indicatie voor het type materiaal dat nodig is om de diagnose te kunnen stellen. Dit kan per laboratorium verschillen. Het is vaak voldoende om bloed en urine in te zenden.

Een metabole diagnose wordt bevestigd door meting van een afwijkende enzymactiviteit of door DNA diagnostiek (mutatie-analyse van de betrokken genen). In de meeste gevallen wordt een bepaalde stofwisselingsziekte uitgesloten als er een normale activiteit van het desbetreffende enzym wordt gevonden. In zeldzame gevallen waarbij het enzymdefect moeilijk of niet in leukocyten kan worden aangetoond, kan het vrijwel altijd in gekweekte huidcellen (fibroblasten) worden gemeten.

Voor een aantal ziekten is er (nog) geen geschikte metabole marker beschikbaar, bijvoorbeeld voor Neuronale Ceroid Lipofuscinose (NCL). Er is dan DNA onderzoek nodig. DNA onderzoek kan ook nodig zijn om eventueel dragerschapsonderzoek vast te stellen.

Groepen stofwisselingsziekten die gepaard gaan met psychiatrische symptomen

Lysosomale stapelingsziekten (LSD)

Binnen deze groep (ca. 50 ziekten) is een aantal ziekten geassocieerd met gedrags- en psychiatrische symptomen (Tabel 1). Psychiatrische symptomen variëren van een subtiele stemmingsklachten tot psychotische klachten of vroege dementie. Bij sommige LSD’s staan vooral gedragsveranderingen op de voorgrond (β-mannosidose, mucopolysaccharidose type III).

Psychiatrische symptomen treden meestal op in de adolescentie of op volwassen leeftijd, behalve bij Juveniele Neuronale Ceroid Lipofuscinose (JNCL; NCL3), een ziekte die gepaard gaat met agressiviteit, depressie en psychose op de leeftijd van 4-10 jaar (Jalanko & Braulke, 2009;Vercammen et al., 2003). Veel volwassen LSD patiënten ontwikkelen uiteindelijk dementie (Staretz-Chacham et al., 2010).

Bij (jong) volwassen patiënten met MLD wordt de eerste presentatie vaak gedomineerd door psychosen met gedesorganiseerd denken, wanen en auditievehallucinaties. Een studie van 129 MLD patiënten liet zien dat 53% van de patiënten psychotisch is geweest (Hyde et al., 1992).

Niemann Pick type C (NPC, zie ook casus beschreven in een recente uitgave van tijdschrift voor psyciatrie; de Sain van der Velden et al) kent een heterogene presentatie die op verschillende leeftijden kan beginnen. Er zijn patiënten met NPC beschreven bij wie initieel alleen psychose optreedt zoals in de casusbeschrijving ook het geval was (Shulman et al., 1995;Walterfang et al., 2006). Het kan bij deze groep patiënten tientallen jaren duren voordat neurologische achteruitgang duidelijk wordt (Trendelenburg et al., 2006) waardoor zij vaak jarenlang onterecht worden behandeld met neuroleptica (Shulman et al., 1995;Walterfang et al., 2006).

Behandelingsopties voor een aantal LSD zijn de laatste jaren beter geworden middels enzymvervangende therapie, substraatreductietherapie, chaperone behandeling, hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) en gentherapie. Combinatiebehandelingen worden ook onderzocht. De effectiviteit van behandeling varieert aanzienlijk tussen de verschillende ziekten, maar ook tussen patiënten (Hollak & Wijburg, 2014).

X-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD)

X-gebonden adrenoleukodystrofie is de meest voorkomende peroxisomale stofwisselingsziekte (Bezman & Moser, 1998). Patiënten met X-ALD zijn de eerste levensjaren altijd asymptomatisch. Het eerste verschijnsel van de ziekte is meestal bijnierschorsinsufficiëntie (80% van de mannelijke patiënten voor het 18e levensjaar). In de volwassenheid ontwikkelen alle mannen (en uiteindelijk ook de meeste vrouwen) een myelopathie (Engelen et al., 2014). Een deel van de jongens en mannen (maar niet de vrouwen) met X-ALD krijgt inflammatoire demyeliniserende laesies in cerebro, zogenaamde cerebrale ALD (de Beer M. et al., 2014). Vooralsnog is het niet mogelijk om te voorspellen welke patiënten en op welke leeftijd cerebrale ALD ontwikkelen. Cerebrale ALD manifesteert zich vaak met gedragsproblemen, cognitieve problemen of verschijnselen die op een stemmingsstoornis lijken. Als niet bekend is dat de betreffende patiënt X-ALD heeft (op basis van familie anamnese of op basis van andere klachten zoals bijnierschorsinsufficiëntie) wordt de diagnose meestal pas gesteld als er daarnaast nog andere symptomen manifest worden zoals epileptische insulten of een hemiparese. Op de kinderleeftijd worden de klachten van cerebrale ALD zoals leerproblemen en gedragsverandering soms in eerste instantie toegeschreven aan ADHD (Engelen et al., 2012). Een belangrijke “red flag” is een kind dat in eerste instantie volkomen normaal functioneert en in een periode van enkele maanden dergelijke klachten ontwikkelt. Volwassenen met cerebrale ALD presenteren zich vaak met klachten van een depressie. Hier is de belangrijkste “red flag” het ontstaan van psychiatrische klachten in relatief korte tijd bij een volwassene met een blanco voorgeschiedenis. Het spreekt vanzelf dat alvorens patiënten met X-ALD te behandelen voor nieuw ontstane psychiatrische klachten cerebrale ALD middels  MRI hersenen uitgesloten moet worden. Patiënten die bekend zijn met X-ALD worden gevolgd op de polikliniek “Volwassenen met een Neurologische Stofwisselingsziekte” in het AMC in Amsterdam. Mannelijke patiënten ondergaan periodiek MRI scans van de hersenen om cerebrale ALD in een zo vroeg mogelijk stadium op te sporen omdat behandeling  met een allogene beenmergtransplantatie (HSCT) in een vroeg stadium van de aandoening mogelijk is (Miller et al., 2011). Daarmee is het tijdig stellen van deze diagnose van groot belang. Overigens lijkt het er op dat de overige verschijnselen van X-ALD (de progressieve myelopathie) nog steeds kunnen optreden na HSCT (van Geel et al., 2015).

X-gebonden creatine deficiëntie

X-gebonden creatine deficiëntie presenteert zich voornamelijk op de kinderleeftijd bij jongens met een achterblijvende ontwikkeling. Naast een ontwikkelingsachterstand zijn taal- en spraakstoornissen, autistisch gedrag en hyperactiviteit de voornaamste klinische kenmerken. Veel patiënten hebben ook epilepsie. Psychiatrische symptomen die bij X-gebonden creatine deficiëntie beschreven worden zijn o.a. gedragsveranderingen, chronische hallucinaties en depressie (Kleefstra et al., 2005;Valayannopoulos et al., 2012). Creatine suppletie met L-glycine en L-arginine heeft wel effect op spieren maar geeft geen verbetering van cognitie of psychiatrische symptomen (Valayannopoulos et al., 2012).

Ureumcyclusdefecten (UCD)

Bij ureumcyclusdefecten is de vorming van ureum uit ammoniak gestoord, wat leidt tot (episodes van) verhoogd ammoniak. In eerste instantie wordt hierbij vaak een gedragsverandering opgemerkt, gevolgd door ontwikkeling van psychose en acute encefalopathie (Nassogne et al., 2005;Serrano et al., 2010). Naast de psychiatrische klachten kunnen ook hoofdpijn en gastro-intestinale problemen (misselijkheid, overgeven) ontstaan. Alle patiënten met onverklaarbare episodes van progressieve bewustzijnsveranderingen of gedragsveranderingen in combinatie met langdurig braken (vooral in afwezigheid van koorts of diarree) moeten worden onderzocht op een ureumcyclusdefect(Finkelstein et al., 1990). De behandeling van UCD’s bestaat uit eiwitbeperking en toediening van natriumbenzoaat, natriumfenylacetaat en natriumfenylbutyraat (binding van ammoniak). In acute situaties met zeer hoog ammoniak wordt hemodialyse toegepast (Nassogne et al., 2005).

Homocystinurie

Cystathionine β-synthase (CBS) deficiëntie uit zich meestal met milde ontwikkelingsachterstand, lensdislocatie, een Marfan-achtig uiterlijk en trombo-embolische complicaties. Psychiatrische symptomen treden op bij 51% van de volwassen patiënten (Abbott et al., 1987) en omvatten gedragsstoornissen (fysiek geweld, drugs- of alcoholmisbruik), persoonlijkheidsstoornissen (hyperactiviteit, gebrek aan remming etc.), depressie en obsessieve-compulsieve stoornis. Psychotische episoden zijn zeldzaam. Homocysteïne remethyleringsdefecten (methyleentetrahydrofolaat reductase (MTHFR) deficiëntie en cobalamine C (defect in het vitamine B12 metabolisme) deficiëntie kunnen ook leiden tot chronische of subacute psychiatrische symptomen (Pasquier et al., 1994;Roze et al., 2003). Symptomen zijn gedesorganiseerd gedrag, paranoïde wanen en auditieve en visuele hallucinaties. Daarna kunnen bewustzijnsveranderingen, subacute dwarslaesie, perifere neuropathie en coma optreden. Behandelingen zijn zeer efficiënt indien op tijd wordt gestart. Paraplegie vanwege subacute degeneratie van het ruggenmerg of perifere neuropathie is echter slecht omkeerbaar. Dit maakt tijdige herkenning, diagnostiek en behandeling essentieel.

MTHFR deficiëntie is in zijn minder ernstige vorm sterk geassocieerd met psychose en presenteert zich op (jong) volwassen leeftijd (Birnbaum et al., 2008;Michot et al., 2008). De C677T variant van het MTHFR-gen (tot 35% vermindering in MTHFR-functie) is geassocieerd met een verhoogd risico op schizofrenie (Arinami et al., 1997;Muntjewerff et al., 2006).

Alle remethyleringsdefecten worden behandeld met gecombineerde suppletie van vitamine B12, vitamine B9 (folaat), vitamine B6, betaïne en methionine, hoewel de dosering en wijze van toediening afhankelijk van het type defect kunnen variëren (Schiff & Blom, 2012). De eerste keuze van behandeling bij CBS-deficiëntie bestaat uit toediening van pyridoxine (vitamine B6), de cofactor van CBS. Daarnaast is behandeling mogelijk met foliumzuur, hydroxycobalamin en betaïne (Kluijtmans et al., 1999).

Cerebrotendineuze xanthomatosis (CTX)

De psychiatrische manifestatie bij patiënten met cerebrotendineuze xanthomatosis is zeer heterogeen. Er zijn patiënten beschreven met paranoïde wanen, hallucinaties, katatonie, agitatie, agressie, hyperactiviteit, depressie en dementie (Berginer et al., 1988;Chen et al., 2012;Dotti et al., 1991;Fraidakis, 2013;Guyant-Marechal et al., 2005). Een recente review toont aan dat diagnostiek naar CTX moet worden ingezet bij gedragsveranderingen of veranderingen in de persoonlijkheid in de kindertijd of op volwassen leeftijd, vooral als deze verschijnselen vergezeld gaan met leerproblemen (Fraidakis, 2013). De incidentie van psychiatrische symptomen bij CTX patiënten bedraagt 12,7% (Fraidakis, 2013), maar geïsoleerde psychiatrische symptomen komen nauwelijks voor. Er is een sterke verdenking op CTX bij specifieke klinische kenmerken, zoals bilateraal cataract, pees-xanthomen of chronische diarree, hoewel deze symptomen niet altijd aanwezig zijn bij CTX patiënten. Vroege herkenning van deze potentieel dodelijke ziekte is belangrijk omdat zowel de psychiatrische en neurologische symptomen goed reageren op behandeling met chenodeoxycholzuur.

Porfyrie

De bekendste stofwisselingziekte binnen de psychiatrie is zonder twijfel porfyrie (verstoring van de haemsynthese). Dit is vooral te danken aan het gegeven dat psychofarmaca aanvallen van acute porfyrie kunnen uitlokken en onderhouden. Daarbij kan een vicieuze cirkel ontstaan. Acute porfyrieën worden echter nog steeds onder gediagnosticeerd (Bonkovsky et al., 2014). Het klinisch beeld kan een breed scala aan psychiatrische symptomen omvatten waaronder psychose, depressie, verwardheid, soms zonder andere symptomen. Ongeveer 90% van de acute porfyrie aanvallen begint met buikpijn (Crimlisk, 1997). Een aanval van acute porfyrie kan behandeld worden met van haemarginaat. Daarnaast moeten diëten, porfyrinogene medicatie, drugs, excessief alcoholgebruik en orale anticonceptiva vermeden worden.

Ziekte van Wilson

Dertig tot veertig procent van de patiënten met de ziekte van Wilson (koperstapelingsziekte) heeft psychiatrische kenmerken op het moment van diagnose en 20% heeft een psychiater gezien voorafgaand aan de diagnose (Zimbrean & Schilsky, 2014). Depressieve en manische of hypomane episodes zijn beschreven als initiële presentatie bij de ziekte van Wilson. De mediane periode tussen initiële psychiatrische  presentatie en diagnose bij deze groep is geschat op2.4 jaar (Zimbrean & Schilsky, 2014). Psychiatrische kenmerken kunnen gedurende het hele ziektebeloop optreden.Veranderingen in persoonlijkheid (met name geïrriteerdheid en agressie) komen het meest frequent voor. Er zijn niet altijd hepatische of neurologische symptomen, hetgeen de diagnose bemoeilijkt.Een Kayser-Fleischerring (cornea) is pathognomonisch, afwezigheid ervan sluit de diagnose echter niet uit. Antipsychotica en antidepressiva kunnen door hun extrapyrimidale bijwerkingen de eerste neurologische symptomen van de ziekte van Wilson maskeren (Steur, 1993). Vroege detectie van de ziekte en behandeling (een koperarm dieet, D-penicillamine (chelaatvormer die koper bindt) en zink (bevordert de uitscheiding van koper via de ontlasting) kan neurologische en lever-schade voorkomen. Het gebruik van antipsychotica moet zoveel mogelijk vermeden worden omdat deze akinesie en stijfheid kunnen veroorzaken ondanks behandeling met koper chelaatvormers (Chroni et al., 2001).

Mitochondriële stofwisselingsziekten

De meest voorkomende psychiatrische presentaties bij mitochondrieel defecten zijn stemmingswisselingen, cognitieve achteruitgang, psychose en angst (Anglin et al., 2012b). Mitochondriale encefalomyopathie lactaat acidosis en stroke-like episodes (MELAS) is één de vele mitochondriële ziekten, welke bovendien is geassocieerd met schizofrenie (Thomeer et al., 1998). Bij patiënten met complexe en intermitterende of progressieve gemengde neurologische en psychiatrische aandoeningen moet de diagnostische mogelijkheid van mitochondriële encefalomyopathie overwogen worden (Thomeer et al., 1998). Het aantal symptomen en de mate van ernst van de klinische symptomen varieert enorm (spierzwakte, spierpijn, ontwikkelingsachterstand, problemen met zien en horen, hartspierproblemen, hartritmestoornissen, kleine lengte etc.). Er is geen curatieve behandeling voor mitochondriële ziekten. Van sommige supplementen (coenzym Q10, arginine, citrulline en creatine) wordt een gunstig effect beschreven.

Tabel 1: Stofwisselingsziekten die geassocieerd zijn met psychiatrische symptomen.

U:urine, B:blood, DBS: gedroogde bloedspot, L: leucocytes, F: huidbiopsie of gekweekte huidfibroblasten, BU: Bloeduitstrijkje, CSF; cerbro spinal fluid (liquor), SP:spierbiopt

1 enzymvervangings therapie (ERT). 2 Beenmergtransplantatie (BMT). 3 BMT is beschikbaar als behandelingsoptie bij patiënten <10 jaar. 4 SCT indien presymptomatisch bij infantiele vorm en bij milde symptomen van juveniele of adulte vorm. Bij de adulte vorm van MLD leidt BMT soms tot stabilisatie van de klachten (Navarro et al., 1996). 5 24-uurs urine nodig. 6Vacuoles in de lymfocyten zijn karakteristiek. Als NCL-type materiaal in meerdere celtypes in een patiënt met klinische symptomen wordt gevonden, kan een positieve klinische NCL diagnose gesteld worden.

Wanneer moet een stofwisselingsziekte binnen de psychiatrie overwogen worden?

Zoals uit de voorgaande paragrafen blijkt zijn de psychiatrische symptomen bij een stofwisselingsziekte aspecifiek en heterogeen. De symptomen komen ook voor bij veel andere ziekten, waaronder ook psychiatrische ziektes zonder somatische oorzaak. Ook zijn de symptomen weinig onderscheidend voor één bepaalde stofwisselingsziekte. Door het ontbreken van scherpe criteria is het niet eenvoudig te bepalen wanneer patiënten met psychiatrische symptomen speciaal biochemisch of enzymatisch onderzoek naar een stofwisselingsziekte moeten ondergaan. De volgende  aanknopingspunten kunnen helpen bij de beslissing om stofwisselingsonderzoek in te zetten:

• Indien de familiegeschiedenis suggestief is voor een stofwisselingsziekten of er is reeds een stofwisselingsziekten vastgesteld in de familie.
• Wanneer klinische symptomen worden uitgelokt door koorts, voedselinname (eiwit load), partus, chirurgie of langdurig vasten.
• Bij een voorgeschiedenis met meerdere medische problemen waarbij verschillende organen betrokken zijn (mitochondriële ziekten).
• Bij psychiatrische kenmerken met (progressieve) neurologische uitval. MRI, EEG en EMG kan hierbij ondersteunend zijn.
• Bij psychiatrische kenmerken met systemische kenmerken, bv. hepatosplenomegalie bij stapelingsziekten, bijnierschors insufficiëntie bij X-ALD, diarree bij CTX.
• Bij oogafwijkingen: Kayser-Fleischerring (ziekte van Wilson), myopie en ectopische lens (CBS deficiëntie), cataract (CTX) cherry red spot (o.a. bij Tay-Sachs), retinitis pigmentosa (mitochondriële ziekten, NCL).
• Bij hematologische afwijkingen (m.n. trombose bij methyleringsdefecten).
• Bij een acuut begin en terugkerende symptomen van verwarring en gedragsveranderingen (bijvoorbeeld bij UCD’s, porfyrie, homocystinurie) (Sedel, 2014).
• Bij visuele hallucinaties (Bonnot et al., 2014).
• Bij therapieresistente psychiatrische symptomen (Garside et al., 1999).
• Bij verslechtering van de klinische status na het starten van medicatie. Bijv., het gebruik van valproaat kan een UCD verergeren (Elgudin et al., 2003;Legras et al., 2002) en antipsychotica remmen complex I van de ademhalingsketen (Burkhardt et al., 1993).
• Bij katatonie (beschreven bij UCD, MTHFR, porfyrie, Wilson, CTX, GM2 en NPC (Sedel et al., 2007).

Conclusie

Het aantal publicaties waarin psychiatrische symptomen worden beschreven bij stofwisselingsziekten neemt de laatste jaren sterk toe. Gezien de nog altijd geringe prevalentie is het echter niet wenselijk om bij iedere patiënt met psychiatrische symptomen diagnostiek te verrichten naar een mogelijke stofwisselingsziekte. Wel dienen psychiaters er altijd alert op te zijn dat een stofwisselingsziekte geïsoleerde psychiatrische symptomen kan geven, ook op volwassen leeftijd. Een stofwisselingsziekte dient vooral overwogen te worden bij patiënten met een acute presentatie, een onbegrepen psychiatrisch beeld, een slechte of averechtse reactie op psychofarmaca en bij psychiatrische symptomen met multi-systemische presentatie zoals oogafwijkingen, hepatosplenomegalie, bijnierschorsinsufficiëntie,  cognitieve of motorische afwijkingen. Non-respons of verslechtering op psychofarmaca zoals antipsychotica of stemmingsstabilsatoren moet worden gezien als een alarmsignaal waarbij metabole diagnostiek altijd overwogen dient te worden. Bewegingsstoornissen en cognitieve achteruitgang moeten dan niet geïnterpreteerd worden als bijwerking van de psychofarmaca(Josephs et al., 2003). Het verloop van stofwisselingsziekten verschilt onderling enorm. Een aantal stofwisselingsziekten heeft een progressief verloop. De ziekte kan ernstige beperkingen veroorzaken en soms zulke ernstige verschijnselen hebben, dat de patiënt vroegtijdig overlijdt. De meeste diagnostiek naar stofwisselingsziekten is relatief eenvoudig en non-invasief. Meestal volstaat diagnostiek in plasma en/of urine waarbij de uitslag gemiddeld binnen 2-3 weken bekend is. Definitieve bevestiging geschiedt met enzymatische en genetische diagnostiek. Het is belangrijk om patiënten met een verdenking op een stofwisselingsziekte te identificeren en door te verwijzen naar een academische centrum voor ziekte-specifieke behandeling en zo mogelijke onomkeerbare fysieke en neurologische complicaties te voorkomen.

Literatuur

Abbott MH, Folstein SE, Abbey H, Pyeritz RE. Psychiatric manifestations of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency: prevalence, natural history, and relationship to neurologic impairment and vitamin B6-responsiveness. Am.J.Med.Genet. 1987; 26:959-969.

Anglin R, Rosebush P, Mazurek M. Psychotropic medications and mitochondrial toxicity. Nat.Rev.Neurosci. 2012a; 13:650.

Anglin RE, Garside SL, Tarnopolsky MA, Mazurek MF, Rosebush PI. The psychiatric manifestations of mitochondrial disorders: a case and review of the literature. J.Clin.Psychiatry 2012b; 73:506-512.

Anglin RE, Rosebush PI, Mazurek MF. Treating psychiatric illness in patients with mitochondrial disorders. Psychosomatics 2010; 51:179-180.

Arinami T, Yamada N, Yamakawa-Kobayashi K, Hamaguchi H, Toru M. Methylenetetrahydrofolate reductase variant and schizophrenia/depression. Am.J.Med.Genet. 1997; 74:526-528.

Augustine A, Fricchione G, Woznicki R, Broberg D, Holt J. Adult neuronal ceroid lipofuscinosis presenting with psychiatric symptoms: a case report. Int.J.Psychiatry Med. 1993; 23:315-322.

Baumann N, Masson M, Carreau V, Lefevre M, Herschkowitz N, Turpin JC. Adult forms of metachromatic leukodystrophy: clinical and biochemical approach. Dev.Neurosci. 1991; 13:211-215.

Bautista O, Vazquez-Caubet JC, Zhivago EA, Dolores SM. From metabolism to psychiatric symptoms: psychosis as a manifestation of acute intermittent porphyria. J.Neuropsychiatry Clin.Neurosci. 2014; 26:E30.

Berger-Plantinga EG, Vanneste JA, Groener JE, van Schooneveld MJ. Adult-onset dementia and retinitis pigmentosa due to mucopolysaccharidosis III-C in two sisters. J.Neurol. 2004; 251:479-481.

Berginer VM, Foster NL, Sadowsky M, Townsend JA, III, Siegel GJ, Salen G. Psychiatric disorders in patients with cerebrotendinous xanthomatosis. Am.J.Psychiatry 1988; 145:354-357.

Bezman L, Moser HW. Incidence of X-linked adrenoleukodystrophy and the relative frequency of its phenotypes. Am.J.Med.Genet. 1998; 76:415-419.

Birnbaum T, Blom HJ, Prokisch H, Hartig M, Klopstock T. Methylenetetrahydrofolate reductase deficiency (homocystinuria type II) as a rare cause of rapidly progressive tetraspasticity and psychosis in a previously healthy adult. J.Neurol. 2008; 255:1845-1846.

Bonkovsky HL, Maddukuri VC, Yazici C, Anderson KE, Bissell DM, Bloomer JR, Phillips JD, Naik H, Peter I, Baillargeon G, Bossi K, Gandolfo L, Light C, Bishop D, Desnick RJ. Acute Porphyrias in the USA: Features of 108 Subjects from Porphyria Consortium. Am.J.Med. 2014.

Bonnot O, Klunemann HH, Sedel F, Tordjman S, Cohen D, Walterfang M. Diagnostic and treatment implications of psychosis secondary to treatable metabolic disorders in adults: a systematic review. Orphanet.J.Rare.Dis. 2014; 9:65.

Burkhardt C, Kelly JP, Lim YH, Filley CM, Parker WD, Jr. Neuroleptic medications inhibit complex I of the electron transport chain. Ann.Neurol. 1993; 33:512-517.

Chen Q, Liu W, Jiang B, Yu R, Li X, Li H. Fluoxetine-responsive depression in a Chinese cerebrotendinous xanthomatosis. Gen.Hosp.Psychiatry 2012; 34:578-4.

Chroni E, Lekka NP, Tsibri E, Economou A, Paschalis C. Acute, progressive akinetic-rigid syndrome induced by neuroleptics in a case of Wilson’s disease. J.Neuropsychiatry Clin.Neurosci. 2001; 13:531-532.

Crimlisk HL. The little imitator–porphyria: a neuropsychiatric disorder. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 1997; 62:319-328.

de Beer M., Engelen M, van Geel BM. Frequent occurrence of cerebral demyelination in adrenomyeloneuropathy. Neurology 2014; 83:2227-2231.

De Sain-van der Velden  MGM, Jans JJ, Figee M, Engelen M, Prinsen HCMT, Verhoeven-Duif NM, van Kuilenburg ABP, Visser G, Vinkers CH. Stofwisselingsziekten binnen de psychiatrie. Tijdschrift voor psychiatrie 2016; 58: 402-406.

Dotti MT, Salen G, Federico A. Cerebrotendinous xanthomatosis as a multisystem disease mimicking premature ageing. Dev.Neurosci. 1991; 13:371-376.

Elgudin L, Hall Y, Schubert D. Ammonia induced encephalopathy from valproic acid in a bipolar patient: case report. Int.J.Psychiatry Med. 2003; 33:91-96.

Engelen M, Kemp S, de VM, van Geel BM, Wanders RJ, Aubourg P, Poll-The BT. X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD): clinical presentation and guidelines for diagnosis, follow-up and management. Orphanet.J.Rare.Dis. 2012; 7:51.

Engelen M, Kemp S, Poll-The BT. X-linked adrenoleukodystrophy: pathogenesis and treatment. Curr.Neurol.Neurosci.Rep. 2014; 14:486.

Finkelstein JE, Hauser ER, Leonard CO, Brusilow SW. Late-onset ornithine transcarbamylase deficiency in male patients. J.Pediatr. 1990; 117:897-902.

Fraidakis MJ. Psychiatric manifestations in cerebrotendinous xanthomatosis. Transl.Psychiatry 2013; 3:e302.

Frey LC, Ringel SP, Filley CM. The natural history of cognitive dysfunction in late-onset GM2 gangliosidosis. Arch.Neurol. 2005; 62:989-994.

Garside S, Rosebush PI, Levinson AJ, Mazurek MF. Late-onset adrenoleukodystrophy associated with long-standing psychiatric symptoms. J.Clin.Psychiatry 1999; 60:460-468.

Gutschalk A, Harting I, Cantz M, Springer C, Rohrschneider K, Meinck HM. Adult alpha-mannosidosis: clinical progression in the absence of demyelination. Neurology 2004; 63:1744-1746.

Guyant-Marechal L, Verrips A, Girard C, Wevers RA, Zijlstra F, Sistermans E, Vera P, Campion D, Hannequin D. Unusual cerebrotendinous xanthomatosis with fronto-temporal dementia phenotype. Am.J.Med.Genet.A 2005; 139A:114-117.

Hollak CE, Wijburg FA. Treatment of lysosomal storage disorders: successes and challenges. J.Inherit.Metab Dis. 2014; 37:587-598.

Hyde TM, Ziegler JC, Weinberger DR. Psychiatric disturbances in metachromatic leukodystrophy. Insights into the neurobiology of psychosis. Arch.Neurol. 1992; 49:401-406.

Jalanko A, Braulke T. Neuronal ceroid lipofuscinoses. Biochim.Biophys.Acta 2009; 1793:697-709.

Josephs KA, Van Gerpen MW, Van Gerpen JA. Adult onset Niemann-Pick disease type C presenting with psychosis. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 2003; 74:528-529.

Kleefstra T, Rosenberg EH, Salomons GS, Stroink H, van BH, Hamel BC, de Vries BB. Progressive intestinal, neurological and psychiatric problems in two adult males with cerebral creatine deficiency caused by an SLC6A8 mutation. Clin.Genet. 2005; 68:379-381.

Kluijtmans LA, Boers GH, Kraus JP, van den Heuvel LP, Cruysberg JR, Trijbels FJ, Blom HJ. The molecular basis of cystathionine beta-synthase deficiency in Dutch patients with homocystinuria: effect of CBS genotype on biochemical and clinical phenotype and on response to treatment. Am.J.Hum.Genet. 1999; 65:59-67.

Legras A, Labarthe F, Maillot F, Garrigue MA, Kouatchet A, Ogier de BH. Late diagnosis of ornithine transcarbamylase defect in three related female patients: polymorphic presentations. Crit Care Med. 2002; 30:241-244.

Levade T, Graber D, Flurin V, Delisle MB, Pieraggi MT, Testut MF, Carriere JP, Salvayre R. Human beta-mannosidase deficiency associated with peripheral neuropathy. Ann.Neurol. 1994; 35:116-119.

Malm D, Pantel J, Linaker OM. Psychiatric symptoms in alpha-mannosidosis. J.Intellect.Disabil.Res. 2005; 49:865-871.

Michot JM, Sedel F, Giraudier S, Smiejan JM, Papo T. Psychosis, paraplegia and coma revealing methylenetetrahydrofolate reductase deficiency in a 56-year-old woman. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 2008; 79:963-964.

Miller WP, Rothman SM, Nascene D, Kivisto T, DeFor TE, Ziegler RS, Eisengart J, Leiser K, Raymond G, Lund TC, Tolar J, Orchard PJ. Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation for childhood cerebral adrenoleukodystrophy: the largest single-institution cohort report. Blood 2011; 118:1971-1978.

Millward LM, Kelly P, King A, Peters TJ. Anxiety and depression in the acute porphyrias. J.Inherit.Metab Dis. 2005; 28:1099-1107.

Mouzas OD, Siomos KE, Angelopoulos NV. A familial concurrence of schizophrenia and Gaucher’s disease. Ann.Gen.Psychiatry 2007; 6:33.

Muntjewerff JW, Kahn RS, Blom HJ, den HM. Homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase and risk of schizophrenia: a meta-analysis. Mol.Psychiatry 2006; 11:143-149.

Nassogne MC, Heron B, Touati G, Rabier D, Saudubray JM. Urea cycle defects: management and outcome. J.Inherit.Metab Dis. 2005; 28:407-414.

Navarro C, Fernandez JM, Dominguez C, Fachal C, Alvarez M. Late juvenile metachromatic leukodystrophy treated with bone marrow transplantation; a 4-year follow-up study. Neurology 1996; 46:254-256.

Neil JF, Glew RH, Peters SP. Familial psychosis and diverse neurologic abnormalities in adult-onset Gaucher’s disease. Arch.Neurol. 1979; 36:95-99.

Nia S. Psychiatric signs and symptoms in treatable inborn errors of metabolism. J.Neurol. 2014; 261 Suppl 2:S559-S568.

Pasquier F, Lebert F, Petit H, Zittoun J, Marquet J. Methylenetetrahydrofolate reductase deficiency revealed by a neuropathy in a psychotic adult. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 1994; 57:765-766.

Roze E, Gervais D, Demeret S, Ogier de BH, Zittoun J, Benoist JF, Said G, Pierrot-Deseilligny C, Bolgert F. Neuropsychiatric disturbances in presumed late-onset cobalamin C disease. Arch.Neurol. 2003; 60:1457-1462.

Schiff M, Blom HJ. Treatment of inherited homocystinurias. Neuropediatrics 2012; 43:295-304.

Sedel F. Inborn Errors of Metabolism in Adults: A Diagnostic Approach to Neurological

and Psychiatric Presentations. In: Inborn Metabolic diseases. 2014. p. 56-74.

Sedel F, Baumann N, Turpin JC, Lyon-Caen O, Saudubray JM, Cohen D. Psychiatric manifestations revealing inborn errors of metabolism in adolescents and adults. J.Inherit.Metab Dis. 2007; 30:631-641.

Segal P, Kohn Y, Pollak Y, Altarescu G, Galili-Weisstub E, Raas-Rothschild A. Psychiatric and cognitive profile in Anderson-Fabry patients: a preliminary study. J.Inherit.Metab Dis. 2010; 33:429-436.

Seidl U, Giesel FL, Cantz M, Schmidbauer M, Schroder J, Pantel J. [Unusual course of alpha-mannosidosis with symptoms of paranoid-hallucinatory psychosis]. Nervenarzt 2005; 76:335-338.

Serrano M, Martins C, Perez-Duenas B, Gomez-Lopez L, Murgui E, Fons C, Garcia-Cazorla A, Artuch R, Jara F, Arranz JA, Haberle J, Briones P, Campistol J, Pineda M, Vilaseca MA. Neuropsychiatric manifestations in late-onset urea cycle disorder patients. J.Child Neurol. 2010; 25:352-358.

Shulman LM, David NJ, Weiner WJ. Psychosis as the initial manifestation of adult-onset Niemann-Pick disease type C. Neurology 1995; 45:1739-1743.

Staretz-Chacham O, Choi JH, Wakabayashi K, Lopez G, Sidransky E. Psychiatric and behavioral manifestations of lysosomal storage disorders. Am.J.Med.Genet.B Neuropsychiatr.Genet. 2010; 153B:1253-1265.

Steur EN. Increase of Parkinson disability after fluoxetine medication. Neurology 1993; 43:211-213.

Thomeer EC, Verhoeven WM, van de Vlasakker CJ, Klompenhouwer JL. Psychiatric symptoms in MELAS; a case report. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 1998; 64:692-693.

Tobo M, Mitsuyama Y, Ikari K, Itoi K. Familial occurrence of adult-type neuronal ceroid lipofuscinosis. Arch.Neurol. 1984; 41:1091-1094.

Trendelenburg G, Vanier MT, Maza S, Millat G, Bohner G, Munz DL, Zschenderlein R. Niemann-Pick type C disease in a 68-year-old patient. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 2006; 77:997-998.

Valayannopoulos V, Boddaert N, Chabli A, Barbier V, Desguerre I, Philippe A, Afenjar A, Mazzuca M, Cheillan D, Munnich A, de KY, Jakobs C, Salomons GS, De LP. Treatment by oral creatine, L-arginine and L-glycine in six severely affected patients with creatine transporter defect. J.Inherit.Metab Dis. 2012; 35:151-157.

van Geel BM, Poll-The BT, Verrips A, Boelens JJ, Kemp S, Engelen M. Hematopoietic cell transplantation does not prevent myelopathy in X-linked adrenoleukodystrophy: a retrospective study. J.Inherit.Metab Dis. 2015; 38:359-361.

Vercammen L, Buyse GM, Proost JE, Van Hove JL. Neuroleptic malignant syndrome in juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis associated with low-dose risperidone therapy. J.Inherit.Metab Dis. 2003; 26:611-612.

Walterfang M, Bonnot O, Mocellin R, Velakoulis D. The neuropsychiatry of inborn errors of metabolism. J.Inherit.Metab Dis. 2013; 36:687-702.

Walterfang M, Fietz M, Fahey M, Sullivan D, Leane P, Lubman DI, Velakoulis D. The neuropsychiatry of Niemann-Pick type C disease in adulthood. J.Neuropsychiatry Clin.Neurosci. 2006; 18:158-170.

Zimbrean PC, Schilsky ML. Psychiatric aspects of Wilson disease: a review. Gen.Hosp.Psychiatry 2014; 36:53-62.