Bij een goed uitgevoerde randomized controlled trial hoort een neutrale placebo-groep; een nulpunt waarmee het effect van de interventie kan vergeleken worden. Maar wat als dat nulpunt niet zo onbeweeglijk is als we denken?
Wat als er veel meer factoren een rol spelen in het verschijnsel “placebo” dan dat we tot nu toe aannamen. Wat als er ook verschillende genetische factoren zijn die mee bepalen hoe vatbaar we zijn voor de placebo-suggestie en om meer of minder verandering van klachten te gaan rapporteren. Wat als in de lijn van pharmacogenetics ook iets als non-pharmacogenetics bestaat. Hierop wil de paper “Genetics and the placebo effect: the placebome” ons attent maken. De auteurs hebben op een overzichtelijke manier informatie verzameld die aantoont dat er zoiets bestaat als een genetische predispositie voor het placebo-effect.
Genetica als potentiële spelbreker
Hoewel er volgens de auteurs nog geen Genome-wide trials werden uitgevoerd (GWAS) die placebo-gerelateerde pathways zouden kunnen identificeren, blijkt uit de beperkte literatuur die naar kandidaat-genen kijkt dat verschillende polymorphismen die geassocieerd zijn met o.a. het beloningssysteem en het opioid systeem ook een rol spelen in placebo. Het meest uitgewerkte voorbeeld1,2 betreft het COMT gen en het val/met polymorphisme (rs4680; Val158Met). Hieruit bleek dat mensen met een val/val genotype, twee keer het allel met hoge activiteit en dus minder dopamine, minder placebo-gerelateerde verbetering in klachten rapporteerden. Het met/met genotype, homozygoot voor lage activiteit en bijgevolg meer dopamine, vertoonden de meest gunstige respons met dus een verbetering van klachten. In andere studies3,4 was val/val geassocieerd met een hogere frequencie van nocebo-effecten; consistent met de eerdere bevindingen dat zij minder profiteren van het potentiële placebo-effect. Naast het COMT gen zouden ook andere dopamine-gerelateerde genen het placebo-effect beïnvloeden. Er blijken aanwijzingen te zijn dat o.a. de genen MAO-A, DRD2, DRD3, DBH, BDNF de vatbaarheid voor het placebo-effect beïnvloeden, maar ook genen in andere pathways zoals OPRM1 in het opioïd circuit en CB1, CB2 en FAAH in het cannabinoïd circuit worden op de voorgrond geplaatst. Uit het onderzoek naar de effectiviteit van SSRI’s wordt ook geconcludeerd dan enkele serotonine-gerelateerde genen een rol spelen: SLC6A4 of de gekende serotoninetransporter en het TPH2-gen worden als potentiële kandidaten vermeld.
Genetische factoren spelen niet enkel mee in de placebo groep: de “gen-placebo-drug-interactie”
Daar waar meer en meer genetische screenings gebeuren in het licht van eventuele slow en rapid metabolizers, pleiten de auteurs voor meer onderzoek naar placebo-gerelateerde polymorphismen en in functie daarvan, het aanvullen van RCT’s met een genetisch profiel. Zij wijzen erop dat deze polymorphismen als confounders in een RCT een belangrijke rol kunnen spelen. Bij een oververtegenwoordiging van zulke polymorphismen in de placebo-groep kan de winst die met het geneesmiddel geboekt namelijk ook onderschat worden. Anderzijds kunnen natuurlijk ook mensen die het geneesmiddel krijgen hier al dan niet gevoeliger voor zijn, wat de effectiviteit kan doen overschatten. Dit noemen de auteurs een “gen-placebo-drug-interactie”. Naast hun oproep voor meer systematisch, en meer genetisch, onderzoek naar de onderliggende factoren van het placebo-effect, geven de auteurs aan dat wie een RCT wil doen waarin ook het placebo-effect van het niet-placebo-effect kan onderscheiden worden, ook best een “NTC”-groep (“No-treatment control”) zou includeren: een groep die helemaal niets van behandeling krijgt en die als referentiepunt kan dienen voor de placebo-groep.
Conclusie
Allemaal best wel ingewikkeld, maar het zet aan tot nadenken. Het is een tijd waarin complexe genetica steeds complexer wordt en er zelfs geen zekerheden meer bestaan dat onze placebo-groepen wel zo neutraal zijn als we dachten. Pharmacogenetics is een veld in opmars, net zoals gen-omgevingsinteracties, en uit de combinatie van deze boeiende ontwikkelingen, zag zojuist “the placebome” het levenslicht.
Referentie
Hall K. T. et al. “Genetics and the placebo effect: the placebome”. Trends in molecular medicine (2015)
Bijkomende referenties:
1. Kaptchuk, T. J. et al. Components of placebo effect: randomised controlled trial in patients with irritable bowel syndrome. BMJ 336, 999–1003 (2008).
2. Yu, R. et al. Placebo analgesia and reward processing: integrating genetics, personality, and intrinsic brain activity. Hum. Brain Mapp. 35, 4583–93 (2014).
3. Wendt, L. et al. Catechol-O-methyltransferase Val158Met polymorphism is associated with somatosensory amplification and nocebo responses. PLoS One 9, e107665 (2014).
4. Hall, K. T. et al. Conscientiousness is modified by genetic variation in catechol-O-methyltransferase to reduce symptom complaints in IBS patients. Brain Behav. 5, 39–44 (2015).
