In 2021 verscheen een chique, zeer informatieve review over de geschiedenis, huidige stand van zaken en toekomstmuziek van genoomwijde associatie studies van menselijk gedrag. Jarenlang lag de focus in dit gebied op het ontrafelen of bepaalde chromosomen of kandidaatsgenen specifiek oorzakelijk zijn voor het ontstaan van een ziekte. Wat bleek? Complexe aandoeningen ontstaan via meerdere variaties in het menselijk genoom via meervoudige en complexe inter-genetische, andere genetisch-biologische en gen-omgeving interacties.
Tegenwoordig is de genoomwijde associatie studie de meest gebruikt manier van het linken van ziekte aan mogelijke genetische varianten op het DNA. Zoals de auteurs helder uitleggen in hun inleiding, wordt door middel van hypothesevrije analyses bekeken welke variatie in genetische bouwstenen met welke uitkomst geassocieerd is. Dit leverde de afgelopen jaren duizenden hits en daarmee hints voor etiologische mechanismen op. Er werd aangetoond dat vele genetische varianten (oftewel single nucleotide polymorphismes; SNPs) geassocieerd zijn met bepaalde uitkomsten. Dit wordt polygeniciteit genoemd. Individuele SNPs hebben op zichzelf staand vaak zeer kleine effecten. Tezamen genomen groeit onze schatting van de geschatte erfelijkheid op moleculair genetisch niveau, al is het lang niet zo hoog als de erfelijkheidsschattingen volgens tweelingmodellen (zie Figuur 1, in het Nederlands vertaald door de eerste auteur van het artikel). De vraag die overblijft is; hoe moeten we deze polygenetische signalen interpreteren? Om deze moleculaire en methodologische concepten wat dichterbij de praktijk te brengen, lichten we de drie belangrijkste genetische hordes van de komende jaren hieronder toe waarna we ook de voorgestelde oplossingen bespreken.
Figuur 1 – Geschatte erfelijkheid van verschillende fenotypes (aangepast door auteur, uit Abdellaoui & Verweij, Nat Hum Behav 2021. (hogere resolutie)
1) Genetische correlaties
Eind 19e eeuw werd de eerste poging gedaan om covariatie van overeenkomstig, overgeërfd gedrag te kwantificeren. Dit liet zien dat veel fenotypes en ziektes genetisch gecorreleerd zijn. Twee fenotypes zijn genetisch gecorreleerd als een substantieel deel van de correlatie verklaard kan worden door dezelfde onderliggende genetische invloeden. Dat betekent dat dezelfde genen verschillende ogenschijnlijk niet gerelateerde fenotypes kunnen beïnvloeden, beter bekend als genetische pleiotropie. Echter, een aantal mechanismen kan deze correlatie vertekenen (namelijk, horizontale en verticale pleiotropie en assortative mating) en er bestaan al methodes om de oorsprong van deze correlaties te verhelderen, bijvoorbeeld case-case GWAS, Genomic SEM en Mendelian Randomization. Deze krachttermen nemen we hieronder een voor een door.
Horizontale pleiotropie houdt in dat dezelfde genetische varianten dezelfde fenotypes beïnvloeden dan wel direct dan wel indirect via een intermediair. Verticale pleiotropie betekent dat genetische varianten een eerste fenotype beïnvloeden dat vervolgens een causaal effect heeft op een tweede fenotype. Bijvoorbeeld het genetisch risico op longkanker wordt deels bepaald door een gen dat codeert voor een nicotinerge-achetylcholinerge receptor welke positief geassocieerd is met roken. Een laatste verstorende factor is Assortative mating, dat houdt in dat een persoon met bepaalde kenmerken geneigd is een partner te kiezen met ook specifieke kenmerken. Bijvoorbeeld opleidingsniveau en lichaamslengte blijkt een veelvoorkomende cross-trait correlatie. Door het kiezen van een partner met dezelfde genetische kwaliteiten dan wel risico’s ontstaat inflatie van erfelijkheid voor een fenotype.
Er zijn recent verschillende methodes ontwikkeld om de aard van deze genetische correlaties te bestuderen, zoals de Case-Case GWAS die polygenetische signalen van 2 verschillende GWAS gebruikt om nieuwe signalen te bestuderen die de 2 ziektes van elkaar onderscheiden. Dit is onlangs uitgevoerd door een andere Nederlandse onderzoeker en gaf aanknopingspunten tot nieuwe etiologische ziekte mechanismen zoals neuronale groei en axon regeneratie. Een andere optie om polygenetische overlap tussen eigenschappen te ontrafelen is het toepassen van Structural Equation Modelling met genetische input (genomic SEM). Hierbij wordt de gedeelde, genetische architectuur van complexe fenotypes zoals cognitieve skills en persoonlijkheidstrekken bestudeerd met als doel directionaliteit en causaliteit van de associaties te onderzoeken. Niet alleen de overeenkomsten maar ook de genetische verschillen kunnen getoetst worden en dat geeft informatie over de achtergrond van specifiek gedrag. Een andere ontwikkelde methode om genetische signalen te differentiëren is Mendelian Randomization (MR). Hierbij wordt gebruik gemaakt van het feit dat genetische varianten bij de bevruchting ‘random’ worden overgeërfd via de ene of de andere DNA streng van vader of moeder. Vervolgens zou je kunnen beredeneren dat deze variant die door randomisatie bij geboorte zonder bias wordt toegewezen een causaal effect kan hebben op een bepaalde uitkomst, zoals psychiatrische kwetsbaarheid of bepaald gedrag. Dit is het makkelijkst te volgen als het om een variant gaat waarvan de werking van de bijbehorende eiwitstructuur bekend is, zoals een gen dat codeert voor de nicotine receptor of HDL cholesterol vorming. Toch kleven er belangrijke assumpties aan MR die niet altijd makkelijk te toetsen zijn en waaraan niet per se voldaan wordt. Door middel van sensitiviteitsanalyses wordt dan geprobeerd tot een consistent resultaat te komen. Tot nu toe is het een waardevolle toevoeging maar niet de heilige graal gebleken om oorzaak en gevolg uit elkaar te halen.
2) Gen-omgeving correlatie
Omgevingsfactoren clusteren, net als DNA, vaak binnen families; hier kan soms voor worden gecorrigeerd via familie-designs. Wat we nog niet heel goed kunnen kwantificeren zijn omgevingsfactoren die verder reiken dan de familie en invloed hebben via sociale netwerken (buren, collega’s, peers). Doordat mensen met bepaalde genetische talenten vaker verhuizen naar dezelfde buurten, raken deze genetische en omgevingsinvloeden met elkaar verstrengeld. Om deze beter uit elkaar te kunnen houden is meer longitudinale, dynamische informatie nodig over sociale cirkels waarin men zich bevindt.
3) Ascertainment bias
Deelnemers die DNA doneren voor onderzoek zijn geen realistische reflectie van de wereldpopulatie. Een goed voorbeeld hiervan is de UK Biobank, een relatief gezonde babyboomer generatie. Vaak zijn deelnemers van Europese afkomst (~88% van alle GWAS tot 2017). Ook geldt dat hoe groter het risico op een psychiatrische aandoening is, hoe kleiner de kans is op deelname aan een studie waarin DNA wordt verzameld. Daarnaast is genetisch risico voor psychiatrische aandoeningen, met name schizofrenie, geassocieerd met meer drop-out gedurende de follow-up van prospectieve studies. Tot nu toe zijn er twee nationale projecten die dit probleem passeren door populatie genotypering: IJsland en Denemarken.
Toekomstige stappen
Menselijk gedrag is een complex, dynamisch en temporeel fenomeen. De auteurs stellen dat er de komende jaren aandacht nodig is voor de volgende punten: (1) wat zijn de mogelijke sub-componenten van polygenetische signalen; (2) hoe neem je omgevingsfactoren mee in onderzoek naar polygenetische signalen; (3) hoe kan je bias door deelname aan genetisch onderzoek verkleinen? Het vergroten van steekproeven en publieke toegang tot statistische overzichtsgegevens van grootschalige genoomwijde studies kan de ontrafeling van genetische aspecten van menselijk gedrag vergemakkelijken. Ondanks deze belangrijke inspanningen is het bestuderen van genetische signalen die gedrag beïnvloeden een soort Sisyfusarbeid. De auteurs laten zich niet uit over hoeveel onzekerheid er zal blijven bestaan. Het lijkt zeer aannemelijk dat volledige ontleding een illusie is en kan je je afvragen hoe en wanneer genetische informatie gebruikt kan worden voor diagnostiek, behandeling of prognose in de klinische praktijk. Dat betekent niet dat we het kind met het badwater weg moeten gooien. Gezien de recente ontwikkelingen en stappen die zijn gezet, is verdere investering in onderzoek naar genen en gedrag zeer de moeite waard.
Besproken artikel
Abdellaoui, A., Verweij, K.J.H. Dissecting polygenic signals from genome-wide association studies on human behaviour. Nat Hum Behav (2021). https://doi.org/10.1038/s41562-021-01110-y
