Genetica is dood; Lang leve genetica! 

Het recente onderzoek van Border et al, 2019¹heeft heel wat gemoederen beroerd. De overtuigende conclusie van Border houdt in dat de populaire kandidaatgenen dan toch geen rol zouden spelen in het risico op het ontwikkelen van depressie. Vervelend. De vraag ‘hoe is dit kunnen gebeuren’, hoe hebben we ons hierop al die jaren kunnen blindstaren, volgt. Is dit nu het einde van genetica in psychiatrie?

Laten we eerlijk zijn, deze discussie, en de bijhorende polemiek, is niet nieuw, zeker niet met betrekking tot het betreffende SLC6A4-polymorfisme^2,3. Caspi’s referentiepaper dateert reeds uit 2003⁴. De polemiek rond zijn bevinding is al bijna even omvangrijk als de papers die beweren te kunnen repliceren, maar uiteindelijk geldt ‘there is no such thing as bad publicity’, wat mogelijk mee het succes verklaart. Al vanaf het eerste woord dat over het welbekende kort-lang polymorfise gevallen is, blijkt het woord “inconsistent” dit veld best samen te vatten. We noteren zowel een gebrek aan replicatie als een gebrek aan bevestiging van de signalen ‘downstream’: genetica staat niet op zich, het kan best gezien worden als een onderliggende blauwdruk die zich idealiter ook op andere vlakken manifesteert, zoals het effect op therapierespons, klinische evolutie of zelfs beeldvorming. Dit is voor het DRD2-kandidaatgen bij psychose, bijvoorbeeld, wel het geval^5,6, hoewel dit de uitzondering lijkt te zijn die de regel bevestigt: voor andere kandidaatgenen binnen psychose lijkt dezelfde discussie van toepassing als die die Border aansnijdt⁷. Omdat er de voorbije 10 jaar er heel wat gebeurd is in het veld van genetica in psychiatrie, wat het onderwerp kandidaatgenen ver overstijgt, lijkt het belangrijk om een stand van zaken te geven.

Om een en ander in perspectief te plaatsen: het in kaart brengen van het hele genoom (voor het eerst, revolutionair!) vond pas plaats in 2001^8,9. Voor de duidelijkheid: dit gaat om het lezen van de ‘hardware’: de A’s, C’s, T’s en G’s die we in de biologieles hebben leren kennen, het hele menselijke boek. Hiermee kwamen ook de technische mogelijkheden om verschillende varianten tegelijkertijd te onderzoeken. De eerste genoomwijde associatiestudie dateert van 2007¹⁰ en werd erg snel populair¹¹. Een van de toepassingen die sindsdien het veld het meest veranderd hebben, zijn de polygene risico scores ¹². De overgang van kandidaatgenen naar polygene modellen kan gezien worden als een ‘paradigma-shift’ in psychiatrische genetica^13,14.  De studie van Purcell et al. (2009) kan gezien worden als ‘proof of concept’ voor de complex genetische structuur van psychiatrische stoornissen.

Hoewel voor het gros van onze patiënten geldt dat we allicht naar een complexe genetische structuur kijken, kan ook in zeldzame gevallen een monogene aandoening verstopt liggen. Dit geldt in het bijzonder psychotische ziektebeelden, waarbij wordt geschat dat dit van toepassing is voor ongeveer 2% van de patiënten met schizofrenie15. Dit gaat dan vaak om CNV’s (copy number variables), die vooral verdacht zijn bij ziektebeelden gekenmerkt door een vroeg begin of gecompliceerd met epilepsie, autisme of mentale achterstand¹⁶. Het 22q11 polymorfisme wat aanleiding geeft tot het velocardiofaciaal syndroom is hiervan het meest bekende voorbeeld met een prevalentie van 1:4000 geboortes, waarvan ongeveer 30% een psychotische stoornis ontwikkelt, ook vaak op jongere leeftijd¹⁷. 

De typische ‘genetische ziekten’ vallen onder ‘Mendelian disease’ met de klassieke overervingspatronen. Common diseases, zoals psychiatrische stoornissen, hebben typisch een verzameling aan varianten met beperkte effecten aan de basis. Onder de ‘low-frequency variants with intermediate penetrance’ beschouwen we typisch varianten zoals de APO-e genotypes en het risico op de ziekte van Alzheimer. Uit McCarthy et al., 2008

De onderliggende assumptie is dat bij complexe aandoeningen, zoals bijna alle psychiatrische stoornissen, maar ook andere ‘common diseases’, zoals diabetes en het cardiovasculaire genetische risico, geldt dat het risico verspreid ligt over heel het genoom, met varianten die meer en andere met minder invloed op iemands risico. De score is het equivalent van een gewogen som van iemands combinatie aan varianten¹². De score weerspiegelt een algemene genetische kwetsbaarheid voor een bepaalde aandoening. Dat risico is bovendien verondersteld om normaalverdeeld te zijn in de populatie, net zoals genetisch risico voor andere complexe aandoeningen¹⁸. De achilleshiel van deze vele varianten is inherent aan de redenering dat vele varianten een klein effect hebben: van elke variant kan slechts een klein effect verwacht worden, waardoor ‘reuzensamples’ nodig zijn. Initiatieven als ‘psychiatric genomics consortium’ bundelen daarom de krachten om grote steekproeven te verzamelen (https://www.med.unc.edu/pgc/)¹⁹. 

De verdeling van risico-allelen volgt een normale verdeling, zowel in cases als controles. We zien een groter aandeel van hoogrisicovarianten bij cases. Voor elk individu kan berekend worden hoeveel hoogrisico (rood) of laagrisico (blauw) allelen iemand bezit. Individuen met een erg laag risico zijn verondersteld voornamelijk dragger te zijn van laagrisico allelen. Het omgekeerde geldt voor individuen met een hoog risico. Uit Fletcher and Houlston, 2010.

In tegenstelling tot het kandidaatgen onderzoek, zijn de complexe modellen onderling consistenter en sluiten ze heel wat beter aan bij het brede literatuurveld, in het bijzonder de polygene risicoscores. Bovendien staan we hierin niet in alleen: de problemen en uitdagingen die komen met polygene modellen, delen we met onderzoek naar diabetes, irritable bowel syndrome etc. . Ook stress-gevoeligheid op zich lijkt meer en meer polygeen bepaald te zijn¹⁴, bovendien – ook niet contra-intuïtief – merken we dat deze genetische kwetsbaarheid ook gedeeld wordt door verschillende psychiatrische aandoeningen20,21. Dit betekent dat sommige varianten die een aandeel dragen in de kwetsbaarheid van schizofrenie, ook een aandeel hebben in de kwetsbaarheid voor bipolariteit en depressie¹⁴. Een recente Deense registerstudie toonde nogmaals aan dat de polygene score voor depressie een aandeel heeft in de kans op het ontwikkelen van een eerste depressie²². Een andere studie legde de link tussen het polygene risico voor schizofrenie en afwijkingen in beeldvorming²³. Een recent artikel van collega’s binnen ons taalgebied bespreekt, vanuit deze ‘cross-disorder’ kwetsbaarheid, dan ook de, jawel, zelfs praktische, implicaties naar de toekomst toe wat diagnostiek, prognose en gevolgen voor behandeling betreft²⁴. Denk bijvoorbeeld aan de ‘schizofrenie-genetische-score’ van iemand met een bipolaire stoornis: ondanks de diagnose van een bipolaire stoornis, blijkt een hogere schizofrenie-score geassocieerd te zijn met een slechtere respons op lithium²⁵. Zo komt ook genetica om de hoek kijken bij de praktische toepassingen van stratificatie en endophenotypes²⁶. 

Een bijkomend, niet onbelangrijk, aandachtspunt is dat de verklaarde variantie met SNPs niet veel hoger komt dan 3 à 4%, met wat ‘goodwill’ kan 7% gehaald worden. Dat is niet veel meer informatie dan de vraag ‘heeft u een eerstegraadsverwant met de aandoening?’ oplevert²⁷. Het verklarende aandeel van verschillende omgevingsaandelen ligt bovendien nog steeds een heel stuk hoger, zeker bij depressie en andere stoornissen waarbij omgevingsstressoren een erg grote rol kunnen spelen28. 

In het verlengde van de SLC6A4-discussie, liggen gen-omgevingsinteracties onder vuur, waarbij het vinden van een methode die toelaat statistische power te optimaliseren om hierin de transitie naar polygene modellen door te voeren ook een uitdaging gebleken is ^29,30. Om die reden zit het het gen-omgevingsonderzoek op dit moment in een ‘proof-of-concept’-fase. Het gaat dan niet om het vinden van ‘causale’ genen, het zogenaamde ‘gene-hunting’, dan verzeilen we terug in de kandidaatgen-discussie, maar om het begrijpen van mechanismen hoe de interactie tussen genen en omgeving al dan niet vorm kan krijgen³¹ en hoe we hierin de nood aan precieze informatie over de omgeving (‘deep-phenotyping’) en de nood aan grote samples kunnen optimaliseren²⁸. Tegen deze achtergrond bieden diezelfde polygene scores mogelijk ook een uitweg: een interactie tussen polygene kwetsbaarheid en omgevingsinvloeden klinkt ook niet zo absurd, dit wordt intussen zowel voor depressie32, als voor schizofrenie aangetoond³³. Eigen aan complex-genetische stoornissen, is ook dat het ‘genetische’ effect allicht niet beperkt blijft tot deze A’s, C’s T’s en C’s en de communicatie met andere lagen van de genetica ook aan interesse en belang wint34. Epigenetica is een van deze lagen die een belangrijke rol kan spelen en ons kan helpen de impact van genetica – in de brede zin –  te begrijpen³⁵.

Kort gesteld: kandidaatgenen liggen al lang onder vuur; Munafò’s argument: eigen aan statistiek geldt dat nog steeds 5 op 100 resultaten (of studies) vals positief zijn, doe daar een publication bias bij en we zijn vertrokken… . Dat zijn natuurlijk geen eigenschappen die enkel typisch zijn voor genetica. Het moeilijke aan genetica is echter dat het niet ‘zichtbaar’ is, in tegenstelling tot vb. klinische verbetering, gedragsobservaties, of misschien zelfs beeldvorming, en is en van daaruit in grote mate afhankelijk van statistiek, met de kwetsbaarheden vandien

Natuurlijk kunnen ook deze polygene modellen op een luchtkasteel gebouwd zijn, dat zullen we jammer genoeg pas over 10-20 jaar weten. In tegenstelling tot kandidaatgenen, echter, zijn resultaten nu een heel stuk consistenter²⁷: niet enkel binnen het veld van genetica, bijvoorbeeld in verbinding met epigenetica en andere lagen van celgebonden communicatie (RNA, histonen, proteïnen)¹⁹, maar ook in verbinding met andere velden binnen de medische en neurowetenschappen, vb. beeldvorming²³, de link tussen genetische kwetsbaarheid in schizofrenie en metabool syndroom enz.³⁶.

Hoe (en òf) dit alles de klinische praktijk erg zal beïnvloeden, zal de komende jaren moeten blijken³⁷. De internationale vereniging voor psychiatrische genetica (ISPG) is toch optimistisch genoeg om recent een richtlijn te hebben gepubliceerd over wat een psychiater zou moeten weten over genetica (cf. infra). Niet verwonderlijk, gaat ook hier aandacht naar de complex-genetische basis en de mogelijke impact “in the next 1-2 decades”³⁸. 

Kandidaatgenen zijn dood, lang leve complexe genetica.

 Referenties

1. Border, R. et al.No Support for Historical Candidate Gene or Candidate Gene-by-Interaction Hypotheses for Major Depression Across Multiple Large Samples. Am. J. Psychiatry176,376–387 (2019).
2. Munafò, M. R., Brown, S. M. & Hariri, A. R. Serotonin transporter (5-HTTLPR) genotype and amygdala activation: a meta-analysis. Biol. Psychiatry63,852–7 (2008).
3. Sullivan, P. F. How Good Were Candidate Gene Guesses in Schizophrenia Genetics? Biol. Psychiatry82,696–697 (2017).
4. Caspi, A. et al.Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science301,386–9 (2003).
5. Zhang, J.-P. et al.Association of a Schizophrenia Risk Variant at the DRD2Locus With Antipsychotic Treatment Response in First-Episode Psychosis. Schizophr. Bull.41,1248–1255 (2015).
6. Pergola, G. et al.DRD2 co-expression network and a related polygenic index predict imaging, behavioral and clinical phenotypes linked to schizophrenia. Transl. Psychiatry7,e1006–e1006 (2017).
7. Johnson, E. C.et al.No Evidence That Schizophrenia Candidate Genes Are More Associated With Schizophrenia Than Noncandidate Genes. Biol. Psychiatry82,702–708 (2017).
8. Venter, J. C. et al.The sequence of the human genome. Science291,1304–51 (2001).
9. Lander, E. S. et al.Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature409,860–921 (2001).
10. Visscher, P. M., Brown, M. A., McCarthy, M. I. & Yang, J. Five years of GWAS discovery. Am. J. Hum. Genet.90,7–24 (2012).
11. McCarthy, M. I.et al.Genome-wide association studies for complex traits: consensus, uncertainty and challenges. Nat. Rev. Genet.9,356–69 (2008).
12. Purcell, S. M. et al.Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder. Nature460,748–52 (2009).
13. Sullivan, P. F., Daly, M. J. & O’Donovan, M. Genetic architectures of psychiatric disorders: the emerging picture and its implications. Nat. Rev. Genet.13,537–51 (2012).
14. Smoller, J. W. The Genetics of Stress-Related Disorders: PTSD, Depression, and Anxiety Disorders. Neuropsychopharmacology41,297–319 (2016).
15. Bassett, A. S., Scherer, S. W. & Brzustowicz, L. M. Copy number variations in schizophrenia: critical review and new perspectives on concepts of genetics and disease. Am. J. Psychiatry167,899–914 (2010).
16. Kirov, G., Rees, E. & Walters, J. What a psychiatrist needs to know about copy number variants. BJPsych Adv.21,157–163 (2015).
17. Schneider, M. et al.Psychiatric Disorders From Childhood to Adulthood in 22q11.2 Deletion Syndrome: Results From the International Consortium on Brain and Behavior in 22q11.2 Deletion Syndrome. Am. J. Psychiatry171,627–639 (2014).
18. Fletcher, O. & Houlston, R. S. Architecture of inherited susceptibility to common cancer. Nat. Rev. Cancer10,353–61 (2010).
19. Corvin, A. & Sullivan, P. F. What next in schizophrenia genetics for the psychiatric genomics consortium? Schizophr. Bull.42,538–541 (2016).
20. Smoller, J. W. et al.Identification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders: a genome-wide analysis. Lancet381,1371–9 (2013).
21. Lee, S. H. et al.Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs. Nat. Genet.45,984–994 (2013).
22. Musliner, K. L.et al.Association of Polygenic Liabilities for Major Depression, Bipolar Disorder, and Schizophrenia With Risk for Depression in the Danish Population. JAMA Psychiatry76,516 (2019).
23. Alnæs, D. et al.Brain Heterogeneity in Schizophrenia and Its Association With Polygenic Risk. JAMA Psychiatry(2019). doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.0257
24. Schijven, D., Veldink, J. H. & Luykx, J. J. Genetic cross-disorder analysis in psychiatry: from methodology to clinical utility. Br. J. Psychiatry1–4 (2019). doi:10.1192/bjp.2019.72
25. Amare, A. T. et al.Association of Polygenic Score for Schizophrenia and HLA Antigen and Inflammation Genes With Response to Lithium in Bipolar Affective Disorder. JAMA Psychiatry75,65–74 (2017).
26. Van Assche, E. Stratificatie: het continuüm omarmen. Tijdschr. Psychiatr.61,368–369 (2019).
27. Middeldorp, C. M. & Wray, N. R. The value of polygenic analyses in psychiatry. World Psychiatry17,26–28 (2018).
28. Ripke, S. et al.A mega-analysis of genome-wide association studies for major depressive disorder. Mol. Psychiatry18,497–511 (2013).
29. Van Assche, E. et al.Gene-based interaction analysis shows GABAergic genes interacting with parenting in adolescent depressive symptoms. J. Child Psychol. Psychiatry Allied Discip.58,(2017).
30. Halldorsdottir, T. & Binder, E. B. Gene × Environment Interactions: From Molecular Mechanisms to Behavior. Annu. Rev. Psychol.68,215–241 (2017).
31. van Winkel, R. Aetiological stratification as a conceptual framework for gene-by-environment interaction research in psychiatry. Epidemiol. Psychiatr. Sci.24,6–11 (2015).
32. Peyrot, W. J. et al.Effect of polygenic risk scores on depression in childhood trauma. Br. J. Psychiatry205,113–119 (2014).
33. Guloksuz, S. et al.Examining the independent and joint effects of molecular genetic liability and environmental exposures in schizophrenia: results from the EUGEI study. World Psychiatry18,173–182 (2019).
34. Civelek, M. & Lusis, A. J. Systems genetics approaches to understand complex traits. Nat. Rev. Genet.15,34–48 (2014).
35. Klengel, T. & Binder, E. B. Epigenetics of Stress-Related Psychiatric Disorders and Gene × Environment Interactions. Neuron86,1343–1357 (2015).
36. Tomasik, J. et al.Association of Insulin Resistance With Schizophrenia Polygenic Risk Score and Response to Antipsychotic Treatment. JAMA Psychiatry(2019). doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.0304
37. Zheutlin, A. B. & Ross, D. A. Polygenic Risk Scores: What Are They Good For? Biol. Psychiatry83,e51–e53 (2018).
38. Nurnberger, J. I. et al.What Should a Psychiatrist Know About Genetics? J. Clin. Psychiatry80,(2018).