Titel Onderzoek: Association of Delirium Response and Safety of Pharmacological Interventions for the Management and Prevention of Delirium: A Network Meta-analysis
Waarom dit onderzoek?
In elk ziekenhuis van Nederland is de richtlijn glashelder: als een patiënt een delier doormaakt geef je haloperidol. Eerst een halve milligram, ophogen wanneer nodig. Meestal komen onze somatische collega’s hier ook wel uit voordat ze ons in consult vragen. En dan komen wij het feestje vaak verpesten: er is namelijk helemaal geen evidentie voor de effectiviteit van haloperidol, sterker nog: meerdere RCT’s hebben de afgelopen decennia laten zien dat dit niet werkt. Behandelen van (en zo nodig extra diagnostiek verrichten naar) de onderliggende oorzaak en oriënterende maatregelen; dat is de weg, wat dan vaak op veel gezucht bij de somatische artsen en de verpleging kan rekenen.
Een nieuwe netwerk meta-analyse uit de JAMA Psychiatry helpt ons misschien uit deze impasse: haloperidol werkt!1 En als je lorazepam toevoegt werkt het zelfs nog beter! Maar hoe kan dat dan: een meta-analyse van overwegend negatieve studies die dan ineens positief wordt? De Jonge Psychiater zocht het voor je uit.
Hoe hebben ze dit onderzocht?
Wu en collega’s voerden een netwerk meta-analyse uit waarbij ze alle RCT’s includeerden die het effect van een medicament op delier bekeken, ook preventief. Hun systematische zoektocht was methodologisch grondig en volgde netjes de PRISMA-richtlijnen. Uiteindelijk vonden ze voor de behandeling van delier 20 RCT’s met uiteenlopende medicamenten, met een totaal van 1435 personen (figuur 1). Voor de vraag over het effect van medicatie op delierpreventie werden 38 RCT’s geïncludeerd met in totaal 8168 patiënten.
In eenvoudige bewoordingen kunnen we dus in een netwerk meta-analyse (NMA) middels complexe statistiek (waarover nog weinig consensus bestaat) behandelingen/interventies vergeleken worden die nooit in een studie direct met elkaar vergeleken zijn. Als A en B met elkaar vergeleken zijn in de ene studie en B en C in een andere studie, dan kunnen A en C middels een NMA indirect met elkaar vergeleken worden. Niemand minder dan Stefan Leucht pleitte er al in 2016 voor om de NMA als het allerhoogste niveau van bewijsvoering te zien.3
Absolute voorwaarde voor een waardevolle analyse is echter, zoals Leucht ook al betoogt, een uiterst strikte inclusie van studies, waarbij – naast uiteraard de kwaliteit van de studies – van groot belang is dat de studies vergelijkbaar zijn. Qua opzet, qua populatie, interventies (denk bijvoorbeeld ook aan doseringen) en uitkomstmaten. Met name op het punt van de populatie is op deze studie veel aan te merken; die is behoorlijk heterogeen.
Figuur 1: netwerkanalyse waarbij de lijnen aangeven welke middelen met elkaar zijn vergeleken, hoe dikker de lijn, hoe meer patiënten geïncludeerd.
From: doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.4365. Copyright 2019 American Medical Association. All Rights Reserved.
Wat kwam eruit?
De meest in het oog springende uitkomst is dat een combinatietherapie van lorazepam en haloperidol op groepsniveau fantastisch werkt bij de behandeling van delier (figuur 2). Ze vonden een odds ratio (OR) van 28.13 (95% betrouwbaarheidsinterval van 2.38-333.08). Er zijn drie punten om op te letten bij het interpreteren van deze getallen. Ten eerste valt de OR op: het is een uitzonderlijk hoge waarde met een enorme spreiding. Beide lijken te wijzen op een smalle sample size (cave type I fout). Wu et al noemen dit zelf ook in hun discussie en spreken over ‘underpowered statistics’ als gevolg van grote heterogeniteit van hun gepoolde populatie. En dit klopt ook als je naar het bronartikel gaat waar deze specifieke analyse op is gebaseerd. Ondanks de duizenden patiënten die geïncludeerd werden in deze netwerkanalyse blijken de haloperidol-lorazepam resultaten gebaseerd op een enkele RCT met 58 patiënten. Al deze patiënten hadden eindstadium kanker en kregen de middelen intraveneus toegediend.2
Een tweede, meer robuuste, uitkomst is dat alleen haloperidol ook effectief is in de behandeling van delier, zij het met minder spectaculaire getallen: OR, 2.37; 95% betrouwbaarheidsinterval van 1.04-5.43. Het is niet makkelijk terug te halen hoeveel patiënten zijn meegenomen in deze analyse.
Een derde belangrijke uitkomst is dat andere geteste middelen geen significant effect lieten zien. Hieronder vielen: quetiapine, lorazepam, olanzapine en risperidon.
Tot slot is ook gekeken naar medicatie voor delierpreventie, waarbij alleen ramelteon effectief bleek. Ramelteon is een relatief nieuwe melatonine agonist, niet in Europa op de markt, waarmee nog weinig studies zijn gedaan. Mogelijk speelt publicatiebias hier een rol.
Figuur 2: Forrest plot van netwerk-meta-analyse. Haloperidol en haloperidol+lorazepam zijn de enige twee die significant betere uitkomsten gaven.
From: doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.4365. Copyright 2019 American Medical Association. All Rights Reserved.
Wat betekent dit voor de klinische praktijk?
Deze studie geeft een sterk argument om de richtlijn zoals die er nu ligt te volgen. Haloperidol lijkt op basis van deze resultaten te werken, andere antipsychotica niet. Maar moeten we nu standaard een combinatietherapie van haloperidol en lorazepam starten? Volgens ons niet. Als je voorbij de abstract kijkt, lees je dat deze resultaten berusten op een enkele kleine studie in een zeer zieke populatie, die niet generaliseerbaar is naar de ‘gewone’ ziekenhuispopulatie. Dus blijf hameren op diagnostiek naar onderliggende oorzaken en houd dat lijstje met oriënterende maatregelen vooral op zak, want ook daar is een stevige evidentie voor (zowel voor behandeling als preventie van delier), dat in de huidige analyse volledig buiten beschouwing bleef. Het gezucht van de somatische collega’s moeten we nog maar even trotseren.
Bronnen:
- Wu Y, Tseng P, Tu Y, et al. Association of Delirium Response and Safety of Pharmacological Interventions for the Management and Prevention of Delirium: A Network Meta-analysis. JAMA Psychiatry.
- Hui D, Frisbee-Hume S, Wilson A, et al. Effect of Lorazepam With Haloperidol vs Haloperidol Alone on Agitated Delirium in Patients With Advanced Cancer Receiving Palliative Care: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318(11):1047–1056.
- 3. Leucht, S., Chaimani, A., Cipriani, A.S. et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci (2016) 266: 477.
Aanvulling: na het schrijven van dit artikel lazen we in de JAMA psychiatry een editorial door psychiater Dan Blazer over de interpretatie van deze netwerk analyse. Hij komt tot grotendeels dezelfde conclusies, lees het hier.
