De rol van clozapine in het voorkomen van psychose recidieven: is eerder starten beter?

Pepijn Hamers, PhD-student en coassistent, Erasmus MC
Nina Grootendorst, psychiater, Erasmus MC

Waarom dit onderzoek?

Psychotische stoornissen gaan gepaard met een hoog terugval percentage. Dit is extra problematisch omdat de effectiviteit van antipsychotica lager is bij personen die een eerste terugval meemaken, en nóg lager is bij patiënten die een tweede of derde terugval hebben (1). Daarom is het cruciaal om een terugval zoveel mogelijk te voorkomen, zeker in de vroege stadia van de psychose.

In een recente studie, gepubliceerd in Lancet Psychiatry, onderzochten Dr. Heidi Taipale en haar team de rol van antipsychotica bij psychose patiënten in de kritieke periode rond de eerste terugval.

Onderzoeksvraag

Wat is de meest effectieve farmacologische strategie rondom de eerste terugval om een tweede terugval bij patiënten met schizofrenie te voorkomen?

Hoe werd dit onderzocht?

Deze grootschalige populatie-gebaseerde cohort studie volgde 3000 Finse patiënten (≤45 jaar) meteen eerste episode van schizofrenie, geregistreerd in het nationale ziekenhuisregister tussen 1996 en 2014. Al deze patiënten maakten later een nieuwe psychotische episode door. De gemiddelde leeftijd bij eerste terugval bedroeg 30 jaar (SD 7,6) en 64,4% (n = 1.931) was mannelijk.

Er werd gekeken naar de behandeling in de 30 dagen voor opname bij de eerste terugval en 30 dagen na ontslag van de eerste terugval. De verschillende antipsychotica behandelstrategieën werden gecategoriseerd als: depot, clozapine, niet-clozapine orale monotherapie, niet-clozapine orale polyfarmacie, en geen antipsychotica. Een terugval in psychose werd gedefinieerd als heropname, dus een terugval die ambulant/poliklinisch werd behandeld werd hier niet in meegenomen.

Belangrijkste resultaten

Vóór de eerste terugval gebruikte 45,5% (n=1.366) van de patiënten geen antipsychotica, 32,4% (n=973) niet-clozapine orale monotherapie, 10,4% (n=312) clozapine, 7,7% (n= 232) niet-clozapine orale polyfarmacie en 3,9% (n=117) depot. 71,7% (n=2.148) van het cohort had een tweede recidief binnen 2 jaar. Na de eerste terugval steeg het clozapine gebruik van 312 (10,4%) naar 560 (18,7%). Vergeleken met het voortzetten van de niet-clozapine orale monotherapie die vóór de eerste relapse werd gebruikt, was overstappen op clozapine (263 patiënten) geassocieerd met 34% lager risico (aHR 0,66, 95% CI 0,49-0,89) op een tweede (terugval percentage 73,2% bij voortzetting vs. 57,1% bij overstap naar clozapine). Switch tussen twee niet-clozapine antipsychotica verkleinde het risico niet (aHR 0.99, 95% CI 0,76-1,28).

Het effect van een switch naar depot-preparaten kon niet worden onderzocht vanwege het beperkte aantal patiënten. Van de 117 personen die vóór hun eerste terugval een depot gebruikten, kregen 87 (74,4%) een tweede terugval.

Wat betekent dit voor de praktijk?

Eerder onderzoek van dezelfde onderzoeksgroep bij patiënten met schizofrenie (16–64 jaar) toonde een lager heropnamerisico bij depot antipsychotica (HR 0.51–0.86) en clozapine (HR 0.51) (2). De huidige studie trekt deze bevindingen door naar de vroege psychosestadia en laat zien dat patiënten die al vroeg clozapine gebruiken een meer dan 30% lager risico hebben op een tweede psychotische episode. Dit contrasteert met de huidige richtlijnen, die clozapine pas aanbevelen na het falen van twee andere antipsychotica (3).

Om de resultaten goed te interpreteren, moet worden meegenomen dat het onbekend was na hoeveel eerdere antipsychotica clozapine aan de patiënten in deze studie werd voorgeschreven. Daarnaast kan, vanwege het observationele karakter van het onderzoek, een bias in voorschrijfgedrag niet worden uitgesloten; zo is clozapine bekend ondergebruikt in etnische minderheidsgroepen, maar werd hier niet voor gecorrigeerd(4).Daarnaast is het belangrijk om op te merken dat onder de noemer ‘terugval’ alleen heropnames werden meegenomen. Ambulante terugval is dus niet meegenomen in de analyses. Aangezien het voorstelbaar is dat de ernst van de symptomen hoger is in een klinische situatie,  waardoor clozapine waarschijnlijk sneller wordt ingezet, zou het kunnen dat dit de resultaten vertekent.

Eerder onderzoek suggereert dat ongeveer 20% van de gevallen van schizofrenie therapieresistent is (5). Hoewel het gebruik van clozapine in Nederland de afgelopen jaren al is toegenomen, bedraagt het momenteel slechts 4,2% van het totaal aantal antipsychotica voorschriften. Dit onderzoek suggereert dat clozapine dus eerder voorgeschreven kan worden (6). Daarnaast zal in de praktijk rekening moeten worden gehouden met de bekende voorzorgen, zoals de regelmatige bloedmonitoring vanwege het zeldzame risico op agranulocytose, ernstige obstipatie of metabole ontregeling. Een recent onderzoek laat echter zien dat het risico op agranulocytose sterk afneemt over de tijd en doet de aanbeveling bloedmonitoring te verminderen en zelfs achterwege te laten na drie jaar behandeling (7). De kleine verhoging in relatief risico die persisteert na drie jaar behandeling moet in perspectief worden gesteld: de lage cumulatieve incidentie en sterfte van clozapine-geïnduceerde agranulocytose moeten worden afgewogen tegen het lagere sterftecijfer, inclusief suïcide, en betere mortaliteitsgerelateerde uitkomsten bij patiënten die clozapine gebruiken (8).

Conclusie

Dit onderzoek levert nieuwe aanwijzingen om clozapine naar voren te schuiven in het behandelalgoritme. Gerandomiseerde gecontroleerde studies zijn nodig om deze bevindingen verder te onderbouwen, maar terughoudendheid met clozapine lijkt in de klinische praktijk niet langer goed te rechtvaardigen.

Besproken artikel

Taipale H, Tanskanen A, Howes O, Correll CU, Kane JM, Tiihonen J. Comparative effectiveness ofantipsychotic treatment strategies for relapse prevention in first-episode schizophrenia in Finland: apopulation-based cohort study. Lancet Psychiatry. 2025 Feb;12(2):122-130. doi: 10.1016/S2215-0366(24)00366-3. PMID: 39848730; PMCID: PMC11750763.

Referenties

1. Taipale H, Tanskanen A, Correll CU, Tiihonen J. Real-world effectiveness of antipsychoticdoses for relapse prevention in first-episode schizophrenia in Finland: a nationwide, register-based cohort study. Lancet Psychiatry. 2022;9:271–279. doi: 10.1016/S2215-0366(22)00015-3.
2. Richtlijn psychosespectrum. Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie.
3. Richtlijn schizofrenie. Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie.
4. Ventura AMB, Hayes RD, Fonseca de Freitas D. Ethnic disparities in clozapine prescription forservice-users with schizophrenia-spectrum disorders: a systematic review. Psychol Med. 2022Sep;52(12):2212-2223. doi: 10.1017/S0033291722001878. Epub 2022 Jul 5. PMID:35787301; PMCID: PMC9527670.
5. Siskind D, Orr S, Sinha S, Yu O, Brijball B, Warren N, MacCabe JH, Smart SE, Kisely S. Rates oftreatment-resistant schizophrenia from first-episode cohorts: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry. 2022 Mar;220(3):115-120. doi: 10.1192/bjp.2021.61. PMID:35049446.
6. Het aantal gebruikers van antipsychotica, 2003 – 2023 | nl
7. Rubio JM, Kane JM, Tanskanen A, Tiihonen J, Taipale H. Long-term persistence of the risk of agranulocytosis with clozapine compared with other antipsychotics: a nationwide cohort and case-control study in Finland. Lancet Psychiatry. 2024 Jun;11(6):443-450. doi: 10.1016/S2215-0366(24)00097-X. Epub 2024 Apr 30. PMID: 38697177.
8. JM Vermeulen, G van Rooijen, MPJ van de Kerkhof, AL Sutterland, CU Correll, L de Haan. Clozapine and long-term mortality risk in patients with schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of studies lasting 11–12·5 years. Schizophr Bull, 45 (2019), pp. 315-329. doi: 10.1093/schbul/sby052.