Waarom dit onderzoek?
ADHD is een paraplubegrip met een brede diversiteit aan uitingen, zoals aandachts-, concentratie-, impulsiviteits-, en hyperactiviteitsproblemen. Deze ontwikkelingsproblemen zijn veel voorkomend met een wereldwijde prevalentie van 5-7% in kinderen en adolescenten. Veel van hen staan op enig moment gedurende hun leven voor de keuze om medicatie te gebruiken, waarbij methylfenidaat volgens internationale richtlijnen meestal de eerste keuze is. Er is vaak terughoudendheid bij het starten van methylfenidaat uit angst voor lichamelijke bijwerkingen op de lange termijn, zoals groeivertraging en cardiovasculaire gezondheid. Ook al zijn er veel studies gedaan naar de korte- en middellange termijn effecten van methylfenidaat, onderzoeken naar de lange termijn effecten zijn erg schaars maar wel nodig om deze vragen te beantwoorden.
Onderzoeksvraag
In deze eerste grote cohortstudie, onderzochten Man et al. wat de lange termijn effecten (2-jaar follow up) van methylfenidaat zijn op:
- Primaire uitkomstmaat: groeisnelheid, gemeten als groeisnelheid standaard deviatie score en afgezet tegen het nationale populatie gemiddelde.
- Secundaire uitkomstmaten: gewicht en BMI, cardiovasculaire gezondheid, psychiatrische gezondheid, neurologische gezondheid, middelengebruik.
Hoe werd dit onderzocht?
Tussen 2012 en 2016 werden 1.410 participanten geïncludeerd in een longitudinale, multicenter cohort studie, uitgevoerd als onderdeel van het Attention Deficit Hyperactivity Disorder Drugs Use Chronic Effects (ADDUCE) onderzoeksprogramma. Hierin zijn 27 Europese kinder- en jeugd GGZ instellingen in Engeland, Duitsland, Zwitserland, Italië, en Hongarije betrokken. Deelnemers in leeftijdscategorieën 6 tot 17 jaar oud werden in drie groepen verdeeld:
- Medicatie-naïeve patiënten met ADHD die methylfenidaat gingen starten (756 deelnemers).
- Medicatie-naïeve patiënten met ADHD die geen methylfenidaat wilde gaan gebruiken (391 deelnemers).
- Leeftijd gematchte controle groep zonder ADHD (263 deelnemers).
Voor de verschillende uitkomstmaten werden within-group verschillen over de tijd berekend. Voor de longitudinale between-group analyses werden alleen de methylfenidaat-groep en de niet-methylfenidaat groep met elkaar vergeleken, aangezien de controle groep hiervoor te veel verschilde van de andere groepen. Voor dichotome uitkomstmaten werd logistische regressie modellen uitgevoerd, voor continue uitkomstmaten werden generalised mixed models gebruikt.
Belangrijkste resultaten
Man en collegae concludeerden dat het gebruik van methylfenidaat veilig was gedurende de studieperiode van 2 jaar. In de studie werden geen serious adverse events gerapporteerd. Wat betreft mildere bijwerkingen waren er enkele verschillen te zien. Er werd een klein en statistisch niet-significant verschil gezien in lengte groei snelheid SD score (-0.07 95% CI -0.18-0.04; p=0.20) tussen de methylfenidaat groep en de niet-methylfenidaat groep. Systolische bloeddruk was statistisch significant (maar in lichte mate) gestegen in de methylfenidaat groep (van 108 naar 113 mmHg; p<0·0001) en in de niet-methylfenidaatgroep (van 104 naar 108 mmHg, p<0·0001), maar niet in de controle groep (van 109 naar 111 mm Hg; p=0·08). Alleen in de methylfenidaat groep werd daarbij ook een (lichte) stijging van diastolische bloeddruk en hartslag gezien (respectievelijk van 65 naar 67 mmHg; p=0·02; van 80 naar 83 slagen per minuut). Er werd in geen enkele groep een verhoogd risico gevonden op middelengebruik, psychiatrische (zoals psychotische ervaringen/klachten), of neurologische problematiek.
Een belangrijke kanttekening bij deze studie was het hoge percentage loss-to-follow up, namelijk 53.5%. Redenen hiervoor werden niet bijgehouden. Er werd geen verschil gevonden tussen de mensen die wel of niet gevolgd konden worden in baseline-karakteristieken en op het meetmoment bij 24 maanden ten opzichte van het eerste meet moment. Daarbij zijn er van de methylfenidaat-groep in ieder geval 16 participanten gestopt met het gebruiken van de medicatie, echter staat niet duidelijk genoteerd in welke groep deze zijn geanalyseerd.
Hoe zal dit onderzoek ons vak veranderen?
De studie van Man en collegae is de eerste bij ons bekende cohort studie die gedurende een periode van twee jaar de lange termijn effecten van het gebruik van methylfenidaat bestudeerde. Al gedurende een lange periode wordt een wereldwijde stijging in het gebruik van ADHD-medicatie gezien. Deze studie laat zien dat methylfenidaat veilig kan worden voorgeschreven in de kinderleeftijd. Een groot heikel punt van dit onderzoek is dat meer dan de helft van de participanten niet opgevolgd kon worden. Om beter inzicht te krijgen in het benefit-to-risk ratio bij het lange termijn gebruik van ADHD medicatie zijn meer, bij aanvang, gerandomiseerde onderzoeken met langdurige follow-up nodig, waarin zowel een breed scala aan ADHD medicatie (inclusief amfetamines en non-stimulantia) als aan uitkomstmaten (psychiatrische zoals risico op psychotische/stemmingsklachten, en lichamelijke gevolgen) dienen te worden meegenomen.
Literatuur
Man KKC, Häge A, Banaschewski T, Inglis SK, Buitelaar J, Carucci S, Danckaerts M, Dittmann RW, Falissard B, Garas P, Hollis C, Konrad K, Kovshoff H, Liddle E, McCarthy S, Neubert A, Nagy P, Rosenthal E, Sonuga-Barke EJS, Zuddas A, Wong ICK, Coghill D; ADDUCE Consortium. Long-term safety of methylphenidate in children and adolescents with ADHD: 2-year outcomes of the Attention Deficit Hyperactivity Disorder Drugs Use Chronic Effects (ADDUCE) study. Lancet Psychiatry. 2023 May;10(5):323-333.
