Afgelopen week haalde prof. dr. Jim van Os het nationale nieuws met een persbericht over recent gepubliceerd onderzoek van Marsman en collega’s waar hij aan meeschreef in het wetenschappelijk gerenommeerde tijdschrift Schizophrenia Bulletin. Het persbericht bevatte stellige uitspraken en dat werd nog eens dunnetjes overgedaan in interviews, bijvoorbeeld bij NPO radio 1. Hierop besloten we dit onderzoek gedetailleerd te bestuderen om een mening te vormen over de boodschap die in de media werd geponeerd: ‘Genen niet belangrijk bij psychisch lijden’.
In het artikel getiteld “Do current measures of polygenic risk for mental disorders contribute to population variance in mental health?” hebben Marsman en collega’s gebruikgemaakt van data van de NEMESIS studie (acroniem voor: NEtherlands MEntal health Survey and Incidence Study). In NEMESIS werd een steekproef van 2380 Nederlanders in de loop van negen jaar viermaal onderzocht. Men verzamelde gestructureerde informatie over hun psychisch gezondheid, een reeks aan omgevingsfactoren en genetisch materiaal. Vervolgens werd er berekend hoeveel procent van de variantie psychisch lijden verklaard werd door omgevingsfactoren en genetische risicofactoren. Hierbij werd gekeken naar zowel de ernst van psychisch lijden alsmede de longitudinale verandering van psychisch lijden over de tijd. Dit werd gedaan door de verklaarde variantie van iedere omgevingsfactor of polygenetische risicoscore te berekenen in statistische regressie analyses. In totaal werd 17% van de variantie in psychische gezondheid verklaard door de combinatie van omgevings- en genetische factoren. Van deze 17%, werd 30% verklaard door sociale omstandigheden. De polygenetische risicoscore voor schizofrenie verklaarde slechts 3% hiervan. Bovendien werd er geen significante associatie gevonden tussen de polygenetische risicoscore van schizofrenie en verandering in geestelijke gezondheid over de tijd. Op basis van deze verschillen werd geconcludeerd dat genetische factoren een marginale bijdrage leveren aan de variantie van psychisch lijden in de algemene populatie, en dat dit voor een groter deel verklaard kon worden door omgevingsfactoren.
Gezien de mediaboodschap zich in negatieve zin richt op genetica, kijken we naar de beperkingen van de studie die een dermate stellige conclusie in de weg staan.
Polygenetische risicoprofielen
Genetische risicoprofielen werden berekend op basis van puntmutaties die in grote groepen patiënten geassocieerd zijn met psychiatrische ziekten. Van deze risicoscores weten we dat het (nog) weinig voorspellende waarde heeft voor een individu. Zo kunnen polygenetische risicoscores ook niet gebruikt worden in de klinische voorspelling van bijvoorbeeld hart- en vaatziekten, oncologische aandoeningen of diabetes. In etiologisch onderzoek zijn deze maten wel erg belangrijk en hebben ze aanwijzingen gegeven over biologische pathofysiologische mechanismen die ten grondslag kunnen liggen aan psychiatrische aandoeningen. Een duidelijk voorbeeld betreft de afwijkende genetische profielen voor nicotine-receptor eiwitten bij mensen die veel roken. Echter, Marsman en anderen gebruiken deze genetische risicoscores om mentale klachten te verklaren in een overwegend niet-psychiatrische, relatief kleine populatie. Dat in dit sample een lage verklaarde variantie berekend wordt, is dan ook logisch. Bovendien is dit geen nieuws, deze bevindingen werden reeds in vele andere population-based cohorten geobserveerd.
Genetic nurture en nurtured genetics
Daarnaast bestaat er zoiets al genetic nurture ook wel “the nature of nurture” genoemd. Niet alleen genetische gevoeligheid voor psychiatrische ziekten clustert in families, omgevingsfactoren clusteren ook in families en het is onwaarschijnlijk dat dit “puur” door de omgeving wordt verklaard. De kans om blootgesteld te worden aan bepaalde omgevingsfactoren blijkt mede afhankelijk te zijn van een bepaalde genetische kwetsbaarheid. Denk bijvoorbeeld aan kinderen van ouders met ernstige psychiatrische aandoeningen die vaker het slachtoffer zijn van vroegkinderlijk trauma of mensen met ADHD die vaker in ongelukken geraken. Daarnaast blijkt er uit vele studies dat genen en omgeving elkaar op veel verschillende multi-directionele wijzen beïnvloeden, zoals gen-omgeving correlatie of gen-omgeving interactie, zoals recent zo mooi is aangetoond voor schizofrenie in een ander artikel geleid door Jim van Os.
Causaliteit
Wat interessant is aan de studie van Marsman en collega’s, is de implicatie van causaliteit. In het artikel wordt genoemd dat op basis van dit onderzoek niet geconcludeerd kan worden dat genetica een belangrijke causale risicofactor is voor psychische gezondheid. Dit klopt. Op basis van de onzekerheid van polygenetische risicoscores is causaliteit beperkt te onderzoeken. Dit is vaker aangetoond. Betekent dit dat de causale rol van omgevingsfactoren onomstotelijk de enige alternatieve hypothese is? Vanuit epidemiologisch standpunt moet dan kritisch gekeken moet worden naar selectiebias en generaliseerbaarheid, reverse causality en confounding. Ook is het meetinstrument belangrijk, waarin het opvalt dat in deze studie veel van de omgevingsfactoren en psychische gezondheid als uitkomstmaat steeds door de participant zelf zijn ingevuld, wat de kans op onjuist opgeblazen associaties, oftewel same-rater bias, verhoogt. Bovendien, zijn er andere confounding factoren die van invloed kunnen zijn die niet zijn meegenomen in deze causale aannames, zoals factoren in de kindertijd en adolescentie, hersenontwikkeling, school- en werkomgeving. Ten slotte wordt in dit artikel gesproken over predictie van gezondheid. Dit wordt tegenwoordig bij voorkeur niet onderzocht met statistiek zoals regressie modellen en verklaarde variantie. Het zou interessant om dezelfde vraag met machine-learning en andere prediction model strategieën te onderzoeken in grotere samples.
Conclusie
Een hedendaags populair adagium is triangulatie van onderzoek, waarbij iedere studie met zijn eigen methodologie, en dus limitaties, een bijdrage levert aan robuuste waarheidsbenadering. Complementaire benaderingen zorgen er juist voor dat er met verschillende brillen op naar hetzelfde vraagstuk gekeken kan worden. Een vraagstuk komt op deze manier multidimensioneel aan bod. Oftewel, het naast elkaar leggen van onderzoeksresultaten naar causale verbanden zou een mooie toevoeging kunnen zijn, met bijvoorbeeld ook gen-omgeving interacties/correlaties, Genomic SEM of Mendelian randomisation. Omgeving en genen kunnen niet langer los van elkaar worden gezien. Helaas is de wetenschappelijke kennis nog te beperkt om effectief psychisch lijden te voorkomen. We leren echter wel gelukkig steeds meer om er zeker van te zijn dat de interactie van bepaalde factoren een deel van de oorzaak is van psychisch lijden. Dat biedt niet alleen clinici maar tevens patiënten perspectief, mits adequaat gecommuniceerd. Tegelijkertijd is het allemaal zeer relatief, zoals de studie van Marsman et al. in de discussie beschrijft. Een ding weten wij in ieder geval wel zeker: deze enkele studie levert onvoldoende bewijs om ieders genenpakket van tafel te vegen.
