Paddo’s bij therapieresistente depressie?

In mei van dit jaar publiceerde de vooruitstrevende Engelse onderzoeksgroep van Robin Carhart-Harris en David Nutt een artikel in the Lancet Psychiatry over psilocybine met psychologische support voor de behandeling van therapieresistente depressie [1]. Psilocybine is een hallucinogeen uit de tryptaminefamilie. He wordt geproduceerd door honderden schimmelsoorten, waaronder soorten uit het geslacht Psilocybe. Psilocybinehoudende paddenstoelen, ook wel paddo’s genoemd, worden door hun hallucinogene effect ook recreatief gebruikt [2].

Psychedelica in de psychiatrie

In de jaren ‘70 werd er regelmatig onderzoek gedaan naar de effecten van psychedelica op psychiatrische aandoeningen. In Nederland gaf de Leidse Professor Bastiaans patiënten met oorlogstrauma behandelingen waar LSD een onderdeel van uitmaakte [3].  Aan het eind van de jaren ‘70 raakte onderzoek met LSD in onmin vanwege de steeds grotere regulatoire hordes die genomen moesten worden en omdat kwalitatief hoogstaand onderzoek met robuuste resultaten uitbleef. Recent hebben Robin Carhart-Harris en David Nutt van het Imperial College te Londen toch een trial waarin het effect van het psychedelicum psilocybine op depressie onderzocht werd op weten te zetten.

Depressie zal in 2030 de aandoening met de grootste last voor de maatschappij zal zijn [4]. Er is daarom een grote behoefte aan nieuwe aan antidepressiva met nieuwe aangrijpingspunten. Psilocybine, een 5-HT2A-agonist, zou hierin een rol kunnen spelen. Eerder zijn in dierstudies als gevolg van psilocybine onder anderen toegenomen cognitieve flexibiliteit, toegenomen corticale neurale plasticiteit en een verbeterde stemming waargenomen [1, 5-8]. Deze bevindingen zijn interessant, maar het is de vraag of deze effecten naar mensen te vertalen zijn.

Bespreking studie

In deze open-label feasibility studie zonder controlegroep werden 16 patiënten met therapieresistente depressie geïncludeerd. Therapieresistentie was gedefinieerd als niet reagerend op adequaat gedoseerde antidepressiva uit twee klassen, hetgeen een vrij milde definitie is [9] . Patiënten met een psychotische stoornis of een geschiedenis van suïcidepogingen werden  geëxcludeerd. In eerste instantie kregen de deelnemers uit veiligheidsoverwegingen een eenmalige lage dosis van 10mg oraal. Een week later kregen ze een hogere eenmalige behandeldosis van 25mg oraal. De deelnemers lagen in een doseerkamer op een bed met een slaapmasker en er werd muziek opgezet. De achterliggende gedachte wordt in het artikel niet beschreven. Er waren tijdens de zittingen twee psychiaters aanwezig.

Het primaire doel van de studie was enerzijds het ontwerpen van een doseerschema voor psilocybine bij depressie anderzijds een grof idee krijgen van de effectiviteit van psilocybine voor de behandeling van depressie. Eén van de primaire uitkomstmaten was de QIDS-depressiescore op 1 week na toediening. Deze daalde van gemiddeld 19,2 op T(0) naar 7,4 op T (1 week), (Hedges g 3,1 (p=0,002)). Het maximale effect werd gezien op T (2 weken), waar het gemiddelde 6.3 bedroeg (Hedges g 3,2 (p=0,002). De patiënten werden 3 maanden gevolgd. Op T (3 maanden) bedroeg de gemiddelde QIDS-score 10.0 (Hedges g=2,0, p=0,003). Dit komt dus neer op een effect van 3 maanden na een behandelduur van slechts twee weken.

Fig 1. De gemiddelde QIDS-depressiescore na toediening van de psilocybine 25mg oraal

De meest voorkomende bijwerkingen waren voorbijgaande angstklachten en verwardheid, hetgeen niet verder gespecificeerd werd en niet met vragenlijsten geobjectiveerd is. Bij geen van de patiënten werden na de behandelsessies psychotische symptomen vastgesteld. Het middel wordt niet geassocieerd met verslaving [10]

Conclusie

Hoewel het geen daadwerkelijke effectiviteitsstudie betrof, zijn de resultaten indrukwekkend. De bevindingen nodigen uit tot het doen van grotere trials met een – voor zover dat met psychedelica mogelijk is –  geblindeerd design.  Als placebo zou een stof gegeven kunnen worden die weliswaar hallucinogene effecten heeft, maar waarvan geen antidepressief effect bekend is of vermoed wordt. Anderzijds zo zou gedacht kunnen worden aan een head to head trial met een actieve comparator zoals ketamine, waarvan meerdere trials een antidepressief effect aantonen en ook hallucinogene effecten beschreven zijn [11-13]. Mits patiënten ten tijde van inname en de uren daarna goed gemonitord worden, lijkt psilocybine een veilige behandelmethode . De psychiatrie zit al lang verlegen om nieuwe werkingsmechanismen. De resultaten van deze proof of concept studie bieden een ingang voor onderzoek naar 5HT2A-agonisme als mogelijk antidepressief mechanisme.

Referenties

1. Carhart-Harris, R.L., et al., Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study. Lancet Psychiatry, 2016. 3(7): p. 619-27.
2. https://nl.wikipedia.org/wiki/Psilocybine
3. Kahn, R., [Bastiaans’ war: a sobering picture]. Tijdschr Psychiatr, 2011. 53(7): p. 425-8.
4. Board, W.H.O.E., Global burden of mental disorders and the need for a comprehensive, coordinated response from health and social sectors at the country level. 2011.
5. Boulougouris, V., J.C. Glennon, and T.W. Robbins, Dissociable effects of selective 5-HT2A and 5-HT2C receptor antagonists on serial spatial reversal learning in rats. Neuropsychopharmacology, 2008. 33(8): p. 2007-19.
6. Buchborn, T., et al., Repeated lysergic acid diethylamide in an animal model of depression: Normalisation of learning behaviour and hippocampal serotonin 5-HT2 signalling. J Psychopharmacol, 2014. 28(6): p. 545-52.
7. Harvey, J.A., Role of the serotonin 5-HT(2A) receptor in learning. Learn Mem, 2003. 10(5): p. 355-62.
8. Vaidya, V.A., et al., 5-HT2A receptor-mediated regulation of brain-derived neurotrophic factor mRNA in the hippocampus and the neocortex. J Neurosci, 1997. 17(8): p. 2785-95.
9. Multidisciplinaire Richtlijn Depressie, 3e revisie. Trimbos Instituut, 2013.
10. Nichols, D.E., Psychedelics. Pharmacol Rev, 2016. 68(2): p. 264-355.
11. Singh, J.B., et al., A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Frequency Study of Intravenous Ketamine in Patients With Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry, 2016. 173(8): p. 816-26.
12. Zarate, C.A., Jr., et al., Replication of ketamine’s antidepressant efficacy in bipolar depression: a randomized controlled add-on trial. Biol Psychiatry, 2012. 71(11): p. 939-46.
13. Zarate, C.A., Jr., et al., A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry, 2006. 63(8): p. 856-64.