Waarom dit onderzoek?
Clozapine is het enige antipsychoticum dat aantoonbaar effectiever is dan andere middelen bij therapieresistente psychose. Desondanks wordt het wereldwijd te weinig voorgeschreven. Bij Nederlandse FACT/VIP teams heeft 33,4% van de patiënten met een psychotische aandoening een clozapine-indicatie, waarvan 7% onvervuld is (2). Voorschrijvers zijn terughoudend vanwege het bijwerkingenprofiel, waar ook gevaarlijke bijwerkingen onder vallen. De voortdurende bloedbeeldcontroles van het absolute aantal neutrofielen zo lang iemand clozapine gebruikt vormen een praktisch bezwaar en leiden tot weerstand bij patiënten, familie en behandelaren. Steeds meer onderzoek laat zien dat de duur van de controle onnodig lang is omdat de risico’s op ernstige complicaties sterk verminderen vanaf 18 weken na de start van de behandeling. Al langer heerst de mening dat we té voorzichtig zijn en hierdoor patiënten goede behandeling ontzeggen. Om dit beter te kunnen integreren in de richtlijnen is een panel van experts op dit gebied gevraagd nieuwe aanbevelingen op te stellen.
Waarom 18 weken?
Recente bevindingen laten zien dat clozapine-geïnduceerde neutropenie vooral optreedt in het eerste jaar van behandeling, met een piek in de eerste 18 weken. Na twee jaar komt het zelden voor bij patiënten zonder eerdere neutropenie. Ongeveer 3,8% (95% betrouwbaarheidsinterval [BI]: 2,7–5,2%) van de patiënten ontwikkelt neutropenie, en 0,9% (95% BI: 0,7–1,1%) ontwikkelt ernstige neutropenie. In 89% van de ernstige gevallen gebeurt dit binnen 24 maanden. De kans op overlijden bij ernstige neutropenie ligt rond de 2,1% (95% BI: 1,6–2,8%), met een geschatte totale sterfte door clozapine-gerelateerde neutropenie van 0,013% (95% BI: 0,01–0,017%) (3).
Doel van het onderzoek
Het panel had als doel om te verduidelijken hoe lang het absolute aantal neutrofielen moet worden gecontroleerd en om bruikbare tools te ontwikkelen voor de labcontroles en andere clozapine-gerelateerde bijwerkingen.
Hoe werd dit onderzocht?
Een Delphi-panel van psychiaters en apothekers werd samengesteld om consensus te bereiken. Voor dit Delphi-onderzoek werd in 2024 een stuurgroep gevormd om een vragenlijst op te stellen. Deze werd online verstuurd naar een panel van clinici met ervaring met therapieresistente schizofrenie, clinici die deel uitmaakten van een bestaande werkgroep, en wetenschappers die over dit onderwerp hadden gepubliceerd. De deelnemers kwamen van alle continenten, uit zowel lage- als hoge-inkomenslanden. De antwoorden werden anoniem verzameld en er werd gekozen dat consensus was bereikt als 75% van de deelnemers het eens was. Conform de Delphi-methode werden de resultaten in meerdere rondes herhaaldelijk teruggekoppeld tot er consensus werd bereikt. Het uiteindelijke panel bestond uit 75 leden: 63 psychiaters en 12 apothekers. Van hen had 85% meer dan tien jaar ervaring met de behandeling van patiënten met schizofrenie en 68% had meer dan 100 patiënten met clozapine behandeld.
Belangrijkste resultaten
Het panel bereikte consensus over verschillende onderwerpen, welke zijn verwerkt in een overzichtelijk schema voor de klinische praktijk. Het panel concludeerde dat na de eerste 18 intensieve, wekelijkse controles, de daaropvolgende maandelijkse controles na twee jaar kunnen worden gestopt. Ook kon de afkapwaarde van neutrofielen om over te gaan tot het staken van de behandeling worden verlaagd naar 0,5 x 10⁹/L. Omdat de contactmomenten verminderen bij het staken bloedcontroles werd geadviseerd om driemaandelijks te screenen op andere bijwerkingen vanwege de hoge prevalentie. Hierbij moet aandacht zijn voor metabool syndroom, gastro-intestinale hypomotiliteit mogelijk leidend tot een ileus, reflux, speekselvloed (prevalentie tot 92%), sedatie, urine-incontinentie (prevalentie 40%), orthostase, tachycardie (prevalentie 90%) en slaapapneu ten gevolge van overgewicht en sedatie. Door herkenning kunnen deze klachten mogelijk worden verminderd.
Hoe zal dit ons vak veranderen
De auteurs hopen dat de resultaten leiden tot versoepeling van de internationale richtlijnen om het gebruik van clozapine te bevorderen. Het geadviseerde controlebeleid verlaagt de belasting voor patiënten door minder bloedonderzoek, bevordert de therapietrouw, voorkomt onnodig stoppen van de behandeling met clozapine en kan uiteindelijk wellicht zelfs de zorgkosten verlagen. Deze verschuiving markeert een belangrijke stap richting een meer proportioneel risicobeleid, waarbij klinische effectiviteit en patiëntvriendelijkheid beter in balans zijn. Een eerste stap is gezet: in augustus 2025 publiceerde het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) een nieuw advies voor de bloedbeeldcontroles, in lijn met de bevindingen van het panel. Voor Nederlandse voorschrijvers betekent dit in de praktijk dat vanaf dat moment maandelijkse controles na twee jaar kunnen worden gestaakt. Ook is de drempelwaarde voor leukopenie verlaagd naar <1,0×10⁹/L (4). Dit is hoger dan de aanbevolen <0,5×109 uit het Delphi-panel, mogelijk om toch een grotere veiligheidsmarge in te bouwen. De aanbevelingen van het panel om meer aandacht te besteden aan de bijwerkingen en behandeling hiervan kunnen het gebruik nog patiëntvriendelijker maken. Idealiter leiden deze veranderingen tot een verschuiving in de klinische praktijk, waarin clozapine niet langer als laatste redmiddel wordt gezien, maar als haalbare standaard bij therapieresistente schizofrenie.
Besproken artikel
1. Siskind D, Northwood K, Pillinger T, McCutcheon RA. Absolute neutrophil count and adverse drug reaction monitoring during clozapine treatment: consensus guidelines from a global Delphi panel. Lancet Psychiatry.2025;12(9):e17. doi: 10.1016/S2215-0366(25)00239-1.
Referenties
- Van der Zalm YC, Termorshuizen F, Schulte PF, Bogers JP, Marcelis M, Sommer IE, Selten JP. Prescription and underprescription of clozapine in Dutch ambulatory care. Front Psychiatry. 2018 Jun 11;9:231. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00231.
- Myles N, Myles H, Xia S, Large M, Kisely S, Galletly C, Siskind D. Meta-analysis examining the epidemiology of clozapine-associated neutropenia. Acta Psychiatr Scand. 2018;138(2):101-109. doi: 10.1111/acps.12898.
- College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Europese Medicijnagentschap. Belangrijke risico-informatie: herziene aanbevelingen voor routinematige bloedbeeldcontrole in verband met het risico op agranulocytose bij het gebruik van clozapine [brief]. 2025 aug 28 [geraadpleegd 2025 okt 13]. Beschikbaar via: https://www.cbg-meb.nl/onderdelen/medicijninformatie/documenten
