Waarom dit onderzoek?
Patiënten met schizofrenie leven gemiddeld 15 jaar korter. 1 Dat komt vaak door hart- en vaatziekten en diabetes. Deels heeft dat te maken met een genetische aanleg, maar meestal is er ook sprake van een ongezonde leefstijl, onvoldoende toegang tot adequate somatische zorg en gebruik van tweede-generatie antipsychotica met aanzienlijke metabole bijwerkingen. Deze middelen veroorzaken vaak gewichtstoename en verstoren de glucoseregulatie. Leefstijlinterventies en metformine kunnen, wanneer ze gecombineerd worden, van waarde zijn. 2 Tegelijkertijd kunnen de gastro-intestinale bijwerkingen van metformine therapietrouw in de weg zitten. 3 Glucagon-like peptide-1 receptoragonisten (GLP-1 RA’s), zoals semaglutide (waarvan de bekendste met merknaam Ozempic) zijn in andere populaties veelbelovend gebleken voor gewichtsverlies en verbetering van glucosewaarden. Desalniettemin betreft dit vaak studies met deelnemers zonder schizofreniespectrumstoornis en/of gelijktijdig antipsychoticagebruik. 4
Onderzoeksvraag
Dit onderzoek richtte zich op de vraag of semaglutide ook veilig en effectief is bij patiënten met schizofrenie die kampen met overgewicht/obesitas en prediabetes. Hierbij is ook aandacht voor wat het effect is op kwaliteit van leven en psychiatrische symptomen.
Hoe werd dit onderzocht?
In een dubbelblind, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische trial werden 154 volwassenen met schizofrenie, prediabetes (HbA1c 39-47 mmol/mol) en een BMI ≥27 geïncludeerd. Deelnemers waren afkomstig van twee verschillende regio’s uit Denemarken. Allen gebruikten zij een tweede-generatie antipsychoticum. Zij kregen gedurende 30 weken wekelijks een injectie met semaglutide (opgebouwd tot 1,0 mg) of placebo-injecties. Het onderzoek werd grotendeels thuis uitgevoerd: verpleegkundigen bezochten deelnemers voor injectietraining, bloedafnames en het afnemen van vragenlijsten. De primaire uitkomstmaat was HbA1C . Secundaire uitkomsten waren onder meer lichaamsgewicht, bloeddruk, lipidenprofiel, psychose symptomen en kwaliteit van leven. De analyses werden uitgevoerd volgens intention-to-treat, waarbij ook gegevens van deelnemers die voortijdig stopten werden meegenomen in de toegewezen groep.
Belangrijkste resultaten
Na 30 weken liet de semaglutidegroep een gemiddelde daling van HbA1C zien van 0,46% ten opzichte van placebo (95% CI -0,56% tot -0,36%; P < 0,001). Bovendien verloren deelnemers gemiddeld 9,2 kilo (95% CI −11,68 kg tot −6,75 kg; P < 0,001) en nam hun middelomtrek gemiddeld 6,19 cm af (95% CI -9,26 cm tot -3,12 cm; P < 0.001) . Ook steeg het HDL-cholesterol met gemiddeld 0,28 mmol/L (95% CI 0,07 mmol/L tot 9,05 mmol/L; P = .007) en daalden de triglyceriden gemiddeld 0,33 mmol/L (95% CI, −0,63 mmol/L tot -0,03 mmol/L; P = 0,03). Bij 81% van de semaglutidegroep normaliseerde HbA1C, tegenover slechts 19% in de placebogroep (P < 0,001). Op psychotische symptomen werden geen verschillen gevonden. Wel verbeterde de fysieke kwaliteit van leven significant bij de semaglutidegroep, terwijl de mentale kwaliteit van leven onveranderd bleef. Gastro-intestinale klachten kwamen vaker voor bij semaglutide, maar waren meestal mild en tijdelijk van aard. Er werden geen verschillen geconstateerd in ernstige nadelige effecten.
Beperkingen van het onderzoek
De studieduur was relatief kort (30 weken), waardoor het onbekend is of de effecten op lange termijn behouden blijven. Daarnaast bestond de populatie vrijwel uitsluitend uit witte patiënten in Denemarken. Dit sluit aan bij de bevindingen van Taipale et al. (2022), die lieten zien dat bijna 80% van de mensen met schizofrenie in de dagelijkse praktijk niet voldoet aan de strikte RCT-criteria, waardoor de generaliseerbaarheid van resultaten vaak beperkt is.5 Ook was de studie niet groot genoeg om subtiele veranderingen in psychiatrische symptomen of mentale kwaliteit van leven betrouwbaar te detecteren. Wat betreft uitval: 91,5% van de deelnemers voltooide het onderzoek, wat zeer hoog is in deze populatie. Er waren echter meer uitvallers in de placebogroep (13%) dan in de semaglutidegroep (4%). De belangrijkste reden bij placebo was teleurstelling over gebrek aan gewichtsverlies (5/10). Dit verschil in uitval kan leiden tot een te gunstig beeld van semaglutide, omdat ontevreden of minder gemotiveerde deelnemers vooral uit de placebogroep verdwenen. Hoewel de intention-to-treat-analyse dit deels opvangt, kan bias door selectieve uitval niet volledig worden uitgesloten. Tot slot werd dit onderzoek onder meer gesteund door de Novo Nordisk Foundation welke onder andere studiemedicatie leverde. Daarnaast ontvingen meerdere auteurs beurzen, salarisondersteuning of sprekershonoraria van farmaceutische bedrijven, waaronder Novo Nordisk. De auteurs verklaren dat de financiers geen rol speelden in het onderzoeksdesign, de dataverzameling, de analyse of de publicatiebeslissing. Desondanks is het belangrijk dat lezers zich bewust zijn van deze belangen, zeker gezien de sterke positieve resultaten van semaglutide in dit onderzoek.
Conclusie
Voor patiënten met schizofrenie met overgewicht en prediabetes kan semaglutide een veilige en waardevolle behandeloptie zijn. Het middel verbetert de glucoseregulatie, verlaagt gewicht en verhoogt de fysieke kwaliteit van leven, zonder negatieve effecten op psychiatrische symptomen. Daarmee kan het bijdragen aan vermindering van metabole risico’s en verbetering van de algehele gezondheid, wanneer andere interventies tekortschieten. Opvallend is dat in deze studie met een relatief lage dosering (1,0 mg) al een gewichtsverlies van 7,5% werd bereikt, nauwelijks minder dan in de SELECT-studie met een meer dan tweemaal zo hoge dosering (2,4 mg) en langere behandelduur.4 Dit roept vragen op over de optimale dosering, de duurzaamheid van effecten en de rol van semaglutide naast leefstijlinterventies. Ook is vervolgonderzoek nodig naar kosteneffectiviteit en generaliseerbaarheid naar meer diverse populaties. Pas als deze vragen zijn beantwoord, kan semaglutide zijn weg vinden naar richtlijnen voor de behandeling van metabole stoornissen bij schizofrenie.
Besproken artikel
Ganeshalingam AA, Uhrenholt N, Arnfred S, et al. Semaglutide Treatment of Antipsychotic-Treated Patients With Schizophrenia, Prediabetes, and Obesity: The HISTORI Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. Published online September 03, 2025. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.2332
Referenties
1 Hjorthøj C, Stürup AE, McGrath JJ, e.a. Years of potential life lost and life expectancy in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Psychiatry 2017; 4: 295-301.
2 Hegde NC, Mishra A, Maiti R, e.a. Pharmacological interventions for antipsychotic-induced weight gain in schizophrenia: A network meta-analysis. Gen Hosp Psychiatry 2024; 90: 12-21.
3 Jarskog LF, Hamer RM, Catellier DJ, e.a. Metformin for weight loss and metabolic control in overweight outpatients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2013; 170: 1032-40.
4 Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, e.a. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med 2023; 389: 2221-32.
5 Taipale H, Schneider-Thoma J, Pinzón-Espinosa J, e.a. Representation and Outcomes of Individuals With Schizophrenia Seen in Everyday Practice Who Are Ineligible for Randomized Clinical Trials. JAMA Psychiatry 2022; 79: 210-8.
