Dit stuk geeft een overzicht over de huidige staat van de farmacogenetica, en is tegelijkertijd een wervingstekst, geschreven door onderzoekers van een grote, niet-commerciële farmacogenetica studie.
Ongeveer twee derde van alle psychiatrische patiënten reageert niet goed op psychofarmaca of zij hebben last van bijwerkingen [1]. Het voorschrijven van medicatie is grotendeels gebaseerd op klinische ervaring van de arts en dit leidt tot trial and error, waardoor veel patiënten lang moeten wachten voor ze een medicijn hebben gevonden dat werkt en dat ze kunnen verdragen. Met behulp van het in kaart brengen van genetische variaties kan mogelijk eerder worden bepaald welke geneesmiddelen meer kans geven op bijwerkingen en de medicatie kan hierop worden aangepast [2, 3]. Het gespecialiseerde vakgebied dat zich hiermee bezighoudt is de farmacogenetica. Om de toepasbaarheid van farmacogenetica te verbeteren werd in 2020 een Leidraad Farmacogenetica voor psychiaters vanuit de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie gepubliceerd [4, 5]. In de leidraad worden adviezen gegeven voor de behandelaren van patiënten met een stemmings-, angst-, en/of psychotische stoornis, die antidepressiva of antipsychotica gebruiken. Deze adviezen werden opgesteld mede aan de hand van doseringsadviezen van de Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij der Pharmacie (KNMP) en de Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) [6-9]. Recent bracht de World Psychiatric Association een handleiding uit voor psychiaters m.b.t. het toepassen van (farmaco)genetica en de Nederlandse Leidraad vormde de basis voor dit document [5]. Op dit moment zijn er doseringsadviezen voor psychofarmaca op grond van de farmacokinetische determinanten, en dan met name de cytochroom P450 (CYP) genen. Voor de farmacodynamische varianten, zoals b.v. SERT (serotonine transporter) zijn er op dit moment geen aanbevelingen mogelijk.
Op verschillende plekken in Nederland, waaronder de polikliniek Farmacogenetica van de Parnassia Groep, wordt farmacogenetica al toegepast in de praktijk. Hier wordt farmacogenetica gebruikt voor het formuleren van een gepersonaliseerd advies, waarbij ook psychiatrisch onderzoek wordt verricht om andere factoren in kaart te brengen.
Farmacogenetica in de psychiatrie
Variaties in het DNA kunnen leiden tot verschillen in de activiteit van enzymen die geneesmiddelen metaboliseren. De (CYP) enzymen spelen een belangrijke rol in het metabolisme van veel medicijnen en met name van veel psychofarmaca. Variaties in het cytochroomenzym CYP2C19 en/of CYP2D6 komen veel voor. Onderzoek toont aan dat 5 tot 10% van de Noordwest-Europese populatie het genotype van een trage metaboliseerder van CYP2D6 (poor metaboliser; PM) draagt, wat resulteert in een verminderde of afwezige enzymactiviteit [1, 10]. Dit leidt tot hogere geneesmiddelenspiegels in het bloed wat kan leiden tot meer bijwerkingen en suboptimale therapeutische effecten van medicijnen die door dit enzym worden gemetaboliseerd, zoals nortriptyline en bepaalde opioïden (b.v. tramadol). Naast het PM-fenotype onderscheiden we ook het intermediair metaboliseerder fenotype (IM) en ultrasnel metaboliseerder fenotype (UM) beide met mogelijke significante klinische gevolgen [11-13]. De IM-status komt voor CYP2C19 en voor CYP2D6 bij ongeveer een derde van de Noordwest Europese bevolking voor [5]. Tot dusver is in 12 prospectieve studies aangetoond dat farmacogenetica kan helpen bij het kiezen van medicijn en dosering [14] . Zoals in de leidraad en in de aanbeveling van de WPA wordt gesteld lijkt het zinvol om CYP2C19 en CYP2D6 te bepalen bij mensen die bijwerkingen of ineffectiviteit ervaren bij gebruik van een antidepressivum of antipsychoticum [4, 5].
Farmacogenetica en risico’s
Het lijkt gunstig dat apothekers een patiënt attenderen op de mogelijkheden van farmacogenetisch onderzoek bij beperkte effectiviteit en/of bijwerkingen, maar zou het beste in samenspraak met de voorschrijvend arts kunnen gebeuren door gezamenlijke afstemming. Een apotheker kan namelijk niet een psychiatrische diagnose checken of vaststellen, en kan ook niet altijd het vaak noodzakelijke onderscheid maken tussen klinische symptomen van de psychiatrische ziekte, het gewenste effect van medicatie of bijwerkingen van medicatie.
Naast genotyperingen in ziekenhuislaboratoria worden genotyperingen aangeboden door commerciële partijen. Deze partijen testen ook voor allerlei andere genen (zoals SERT, COMT etc.) waarvoor nog zeer weinig klinische evidentie is dat dit ook daadwerkelijk leidt tot betere farmacotherapie [1]. De aanbevelingen hieruit zijn daardoor regelmatig niet gestoeld op klinisch wetenschappelijke basis of consensus en kunnen tot verwarring leiden bij de patiënt. Het is niet nodig om deze route te bewandelen, omdat er in Nederland uitstekende voorzieningen zijn om dit, waar nodig, in de reguliere zorg te doen. Nederland is bij ons weten het enige land waar genotyperingen worden vergoed door de zorgverzekeraars. In landen als de VS en Canada past men ook farmacogenetica toe, maar maken behandelaren gebruik van commerciële bedrijven of verricht men de testen i.h.k.v. wetenschappelijk onderzoek.
Het PSY-PGx project
Om te komen tot een effectievere manier van voorschrijven van medicatie zodat bijwerkingen worden verminderd en de werkzaamheid wordt verhoogd is het PSY-PGx onderzoek opgezet. PSY-PGx is het eerste niet-commerciële, wereldwijde, onderzoeker-geïnitieerde project dat zich richt op implementatie van farmacogenetisch onderzoek bij mensen met stemmings-, angst- en/of psychotische stoornissen [15]. Het PSY-PGx project, gesubsidieerd door de Europese Unie en bestaande uit 16 partners uit 12 landen, beoogt m.b.v. kunstmatige intelligentie (artificial intelligence, AI) een algoritme te ontwikkelen om persoonsgebonden kenmerken te identificeren door data uit biobanken en een prospectieve randomised controlled trial (RCT) te gebruiken, die de behandeluitkomsten van psychofarmaca beïnvloeden. Hiermee kan PSY-PGx bijdragen aan een nieuw zorgmodel voor het toepassen van medicatie in de psychiatrie wereldwijd.
Voor de klinische studie [15] worden wereldwijd 2.000 kandidaten gezocht, waarvan het merendeel in Nederland. De klinische studie in Nederland is gestart op de polikliniek Farmacogenetica van de Parnassia Groep in Amsterdam en op de Universiteit Maastricht. Deelnemers worden 24 weken gevolgd tijdens het veranderen van medicatie aan de hand van een persoonlijk medicatie advies op basis van farmacogenetica of in de controlegroep op basis van de huidige richtlijnen. Voor dit onderzoek is gekozen voor de specifieke medicijnen escitalopram, sertraline (SSRIs voor angst en depressie), en aripirazol en risperidon (antipsychotica voor psychotische stoornissen). Tijdens het onderzoek worden deelnemers op vier tijdspunten gemonitord met simpele somatische metingen (e.g. ECG, bloedafnames en gewicht), vragenlijsten voor bijwerkingen en symptomen van de psychiatrische aandoening. Aan het einde van het onderzoek krijgen deelnemers de uitslagen van het farmacogenetisch onderzoek te horen. Voor dit onderzoek worden deelnemers gezocht in de leeftijd van 16 tot 65 jaar die een antidepressivum of antipsychoticum gaan gebruiken en daarvan eerder al bijwerkingen of ineffectiviteit hadden en willen veranderen van medicatie. Een verwijzing van een regiebehandelaar is vereist om deel te nemen. Vanuit de studie verstrekken we advies over medicatie en dosering, en de behandeling inclusief voorschrijven van de medicatie is in handen van de eigen psychiater of huisarts. De eigen behandelaar schrijft alleen de medicatie voor en hoeft geen studie handelingen te verrichten. Voor de deelnemers is er een reiskostenvergoeding en goede begeleiding vanuit het studie team. Zie voor meer informatie: PSY-PGX.nl. Ook voor stageplekken kan er contact met ons worden opgenomen.
Direct overleg: 06-57940369 (tijdens kantoortijden) of via [email protected]
Referenties
1. van Westrhenen, R., et al., Pharmacogenomics of Antidepressant and Antipsychotic Treatment: How Far Have We Got and Where Are We Going? Front Psychiatry, 2020. 11: p. 94. DOI: 10.3389/fpsyt.2020.00094
2. Greden, J.F., et al., Impact of pharmacogenomics on clinical outcomes in major depressive disorder in the GUIDED trial: A large, patient- and rater-blinded, randomized, controlled study. J Psychiatr Res, 2019. 111: p. 59-67. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2019.01.003
3. Bradley, P., et al., Improved efficacy with targeted pharmacogenetic-guided treatment of patients with depression and anxiety: A randomized clinical trial demonstrating clinical utility. J Psychiatr Res, 2018. 96: p. 100-107. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2017.09.024
4. van Westrhenen, R. and H. Mulder, Leidraad Farmacogenetica voor de dagelijkse psychiatrische praktijk. 2020. https://www.nvvp.net/website/nieuws/2020/leidraad-farmacogenetica-voor-de-dagelijkse-psychiatrische-praktijk
5. van Westrhenen, R., et al., Policy and Practice Review: A First Guideline on the Use of Pharmacogenetics in Clinical Psychiatric Practice. Front Pharmacol, 2021. 12: p. 640032. DOI: 10.3389/fphar.2021.640032
6. Brouwer, J., et al., Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between CYP2C19 and CYP2D6 and SSRIs. Eur J Hum Genet, 2022. 30(10): p. 1114-1120. DOI: 10.1038/s41431-021-01004-7
7. Beunk, L., et al., Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between CYP2D6, CYP3A4 and CYP1A2 and antipsychotics. European Journal of Human Genetics, 2024. 32(3): p. 278-285. DOI: 10.1038/s41431-023-01347-3
8. Hicks, J.K., et al., Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and CYP2C19 Genotypes and Dosing of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Clin Pharmacol Ther, 2015. 98(2): p. 127-34. DOI: 10.1002/cpt.2903
9. Hicks, J.K., et al., Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline (CPIC) for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants: 2016 update. Clin Pharmacol Ther, 2017. 102(1): p. 37-44. DOI: 10.1002/cpt.597
10. van Westrhenen, R. and M. Ingelman-Sundberg, Editorial: From Trial and Error to Individualised Pharmacogenomics-Based Pharmacotherapy in Psychiatry. Frontiers in Pharmacology, 2021. 12. DOI: 10.3389/fphar.2021.725565
11. Jukić, M.M., et al., Impact of CYP2C19 Genotype on Escitalopram Exposure and Therapeutic Failure: A Retrospective Study Based on 2,087 Patients. Am J Psychiatry, 2018. 175(5): p. 463-470. DOI: 10.1176/appi.ajp.2017.17050550
12. Jukic, M.M., et al., Effect of CYP2D6 genotype on exposure and efficacy of risperidone and aripiprazole: a retrospective, cohort study. Lancet Psychiatry, 2019. 6(5): p. 418-426. DOI: 10.1016/S2215-0366(19)30088-4
13. Milosavljevic, F., et al., Association of CYP2C19 and CYP2D6 Poor and Intermediate Metabolizer Status With Antidepressant and Antipsychotic Exposure: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry, 2021. 78(3): p. 270-280. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2020.3643
14. Brown, L.C., et al., Pharmacogenomic Testing and Depressive Symptom Remission: A Systematic Review and Meta-Analysis of Prospective, Controlled Clinical Trials. Clin Pharmacol Ther, 2022. 112(6): p. 1303-1317. DOI: 10.1002/cpt.2748
15. Pelgrim, T.A.D., et al., A New Intervention for Implementation of Pharmacogenetics in Psychiatry: A Description of the PSY-PGx Clinical Study. Pharmaceuticals (Basel), 2024. 17(2). DOI: 10.3390/ph17020151
