Voeding is hot
Diëten, superfoods en supplementen, dagelijks staat er wel een bericht in de media over het effect van voeding op onze gezondheid. Vooral de effecten van voeding op de psychische gezondheid lijken voer voor populair wetenschappelijke berichtgeving. Misschien omdat we allemaal dagelijks de keuze moeten maken wat we gaan eten en we het sowieso erg belangrijk vinden dat we gelukkig zijn. Hoe mooi zou het zijn als voeding kan voorkomen dat we depressief worden of als we ons uit een dip kunnen eten?
Helaas spreken die berichten elkaar geregeld tegen. Een voorbeeld is het artikel in de Volkskrant naar aanleiding van een meta-review in het leidende tijdschrift World Psychiatry naar de toepasbaarheid van voedingssupplementen in de behandeling van psychiatrische aandoeningen. De meta-review is optimistisch maar, volgens het principe van hoor- en wederhoor, laat psycholoog en onderzoeker Marc Molendijk horen dat het “effect extreem klein is en niet klinisch toepasbaar”. In deze twee uitersten dreigt de nuance verloren te gaan. De lezer blijft vertwijfeld achter, zonder dat duidelijk wordt hoe deze tegengestelde uitspraken naast elkaar kunnen bestaan. Voor ons psychiaters en artsen komt daar nog de vraag bij in hoeverre we voeding kunnen inzetten om de gezondheid van patiënten te verbeteren.
Op zoek naar nuance
In dit stuk doe ik een poging om nuance aan te brengen, zodat we beter kunnen begrijpen hoe de tegengestelde uitspraken kunnen bestaan. Dit in navolging van een eerdere DJP bijdrage enkele jaren terug over dit onderwerp. Hopelijk helpt het bij zowel het kiezen van je avondeten als bij je advies aan patiënten.
De onderzoekers van de meta-review hebben een systematische search uitgevoegd waarmee zij 33 meta-analyses hebben gevonden van placebo-gecontroleerde randomized controlled trials (RCTs), waaraan in totaal 10951 patiënten hebben meegedaan. Ze beoordeelden de meta-analyses op kwaliteit en synthetiseerden data in een meta-review.
Molendijk werd gevraagd om commentaar te geven omdat hij al eerder onderzoeksresultaten bekritiseerde van leden van de onderzoeksgroep die de meta-review uitvoerden. In het huidige Volkskrantartikel wordt daarbij gerefereerd aan het MOODFOOD onderzoek dat concludeerde dat dieet “geen behandeloptie” is, en de conclusie van het Cochrane Instituut uit 2015 dat “er vooralsnog geen bewijs is dat specifieke voeding of supplementen depressie kunnen genezen”.
In de volgende paragrafen zal ik verschillende punten belichten die de tegengestelde uitspraken kunnen verklaren en nuanceren.
Voeding is complex: het ene omega-3 vetzuur is het andere niet
Een eerste verklaring voor de tegengestelde uitspraken is de complexiteit van voeding. De meta-review onderzoekt allerlei voedingsstoffen maar vindt het meeste bewijs voor omega-3 vetzuren, daar gaat het Volkskrantartikel dan ook op in. In dit stuk zal ik me ook beperken tot de omega-3 vetzuren, ondanks dat algemeen bekend is dat de vele verschillende voedingsstoffen in het dieet met elkaar interacties aan gaan.
Maar zelfs binnen de omega-3 vetzuren is er geen eenduidigheid. Omega-3 vetzuren zijn een verzameling uiteenlopende moleculen die uit een keten van koolstofatomen bestaan met een zuurgroep aan het eind, die gemeenschappelijk hebben dat de eerste dubbele (=onverzadigde) binding in de keten zich na het derde koolstofatoom bevindt (aan het uiteinde waar de zuurgroep niet zit) (Figuur 1). Het menselijk lichaam kan omega-3 vetzuren niet zelf aanmaken en is dus afhankelijk van voeding, wel kan het in zeer beperkte mate vetzuren onderling omzetten. Binnen de omega-3 vetzuren zijn er bijvoorbeeld vetzuren met een ketenlengte van 18 of 22 koolstofatomen en met 3 of 6 dubbele bindingen. De bekendste omega-3 vetzuren zijn alfa-linoleenzuur (18:3n-3, bekend onder de Engelse afkorting ALA van α-Linolenic acid), eicosapentaeenzuur (20:5n-3, bekend onder de Engelse afkorting EPA van eicosapentaenoic acid) en docosahexaeenzuur (22:6n-3 bekend onder de Engelse afkorting DHA van docosahexaenoic acid) (Figuur 1). De lengte van deze vetzuren en het aantal dubbele bindingen verschillen dus sterk en dat heeft ook gevolgen voor de effecten in het lichaam. Zo is bekend dat met name het omega-3 vetzuur EPA ontstekingsremmende effecten heeft.
Figuur 1.Structuur van het omega-3 vetzuur alfa-linoleenzuur met de plaatsing van de onverzadigde bindingen (wikicommons).
Van belang is dat in de omega-3 supplementen die verkocht worden bij de drogist en gebruikt worden in onderzoek, de doseringen van de diverse omega-3 vetzuren verschillen met meer dan een factor 10. Echter lijkt vooral het omega-3 vetzuur EPA antidepressief te werken, met aanwijzingen voor een dosis-respons relatie. Voor de overige omega-3 vetzuren wordt geen duidelijk antidepressief effect gevonden. Een uitspraak doen over effecten van omega-3 supplementen als geheel is dus appels met peren vergelijken. Sommige onderzoeken die omega-3 vetzuren bij depressie onderzoeken suppleerden helemaal geen EPA of slechts een heel lage dosering (range 0-4400 milligram), terwijl al deze studies wel in de verschillende meta-analyses werden gecombineerd. Ook zijn er supplementen waar ook omega-6 vetzuren in zitten, terwijl die een deels tegengestelde werking hebben. Afhankelijk van welke studies er wel en niet meegenomen worden kan er een verschil ontstaan in conclusies van de verschillende meta-analyses. De in het Volkskrantartikel besproken meta-analyse van het Cochrane instituut vindt bijvoorbeeld ook een groter effect voor studies die alleen of voornamelijk EPA suppleren (nog zonder naar dosis gekeken te hebben).
Figuur 2. Omega-3 capsules (publicdomainspictures)
Welke indicatie: preventie of behandeling?
Een tweede verklaring voor de tegengestelde uitspraken zijn verschillen in indicatie. De meta-review nam onderzoeken mee die keken naar de effecten van omega-3 vetzuren in de behandelingvan depressie. In het Volkskrantartikel wordt het MOODFOOD onderzoek genoemd. Het MOODFOODonderzoek onderzocht niet de behandeling, maar de preventievan depressie. Er werd geen preventief effect gevonden van een supplement dat meerdere nutriënten bevatte waaronder omega-3 vetzuren (waarvan bovendien slechts een relatief lage dosering van 1000 milligram EPA). Omdat effecten van omega-3 vetzuren lijken te verschillen in de behandeling en de preventie kan je onderzoeken met een verschillende indicatie niet zo maar vergelijken.
Klinisch relevant?
Psycholoog Molendijk geeft aan dat hij het effect extreem klein vindt en omega-3 vetzuren nu niet klinisch gaat toepassen, terwijl de meta-review wel aanbeveelt om EPA toe te voegen aan de behandeling van depressie. De meta-review noemt een effectgrootte van 0.398 met een P-waarde van .0006 en een 95% betrouwbaarheidsinterval van 0.114 tot 0.682. Het effect was groter in studies waar de omega-3 vetzuren werden toegevoegd aan behandeling met antidepressiva en studies die supplementen onderzochten met >50% EPA. De resultaten bleven significant na correctie voor mogelijke publicatiebias. In vervolganalyses rapporteert de meta-review dat omega-3 vetzuren alleen effectief waren bij primaire depressie, niet bij een depressie als gevolg van bijvoorbeeld cardiovasculaire of neurologische aandoeningen. Ook in de behandeling van depressie tijdens de zwangerschap werd geen effect gerapporteerd. De eerdere Cochrane meta-analyse die genoemd werd in het Volkskrantartikel vond een vergelijkbare gecombineerde effectgrootte van 0.3 met een 95% betrouwbaarheidsinterval van 0.1 tot 0.5 (P-waarde<.001), met een groter effect voor EPA.
Figuur 3.Cochrane logo.
Hoe verhoudt een dergelijke effectgrootte zich tot de klinische praktijk? Zoals de Cochraneonderzoekers ook al stelden zijn deze effecten van omega-3 vetzuren in de behandeling van depressie van vergelijkbare grootte als de effecten van antidepressiva. De Cochrane onderzoekers zagen dit echter niet als een reden om omega-3 vetzuren aan te bevelen, maar juist als een aanleiding om te pleiten voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën.
Hoewel nieuwe therapieën welkom zijn en de effecten van zowel antidepressiva als omega-3 vetzuren niet gigantisch zijn, kunnen alle beetjes helpen. In de multidisciplinaire behandeling van depressie kan het geheel meer zijn dan de som der delen; wie het kleine niet eert is het grote niet waard. De Cochrane onderzoekers lijken daarom met hun conclusie het kind met het badwater weg te gooien. Vooral ook de bevinding dat het effect van EPA groter lijkt in combinatie met antidepressiva biedt mogelijkheden voor klinische implementatie. In lijn met deze redeneertrant hebben de auteurs van de zorgstandaard Depressieve Stoornissen het advies opgenomen om een hogere dosering EPA toe te voegen aan antidepressiva. De meta-review heeft het dan over een dosering van 2200mg EPA per dag. Deze aanbeveling zou een mooi uitgangspunt kunnen vormen voor shared decision making en motiverende gespreksvoering over het effect van een gezond dieet en omega-3 vetzuren als toevoeging aan een antidepressivum bij patiënten met een depressie.
Interessant is dat, net als voor veel andere interventies wordt gezien, het effect van RCTs naar omega-3 vetzuren lijkt af te nemen over de jaren: oudere RCTs lieten meer effect zien. Dit zou kunnen komen door verschillen in populatie zoals achtergronddieet, methodologie van de trials, bias of een nog onbekende factor. Het is daarom belangrijk de conclusies over de tijd herhaaldelijk te blijven nuanceren.
Baat het niet, dan schaadt het niet?
Molendijk sluit in het Volkskrantartikel af met de mededeling “baat het niet, dan schaadt het niet”. Op zich worden omega-3 vetzuren goed verdragen en zijn bijwerkingen als misselijkheid, oprispingen en andere maag-darm problemen over het algemeen mild. Wel is er het risico op een verhoogde bloedingsneiging gerapporteerd – zeker bij mensen die al bloedverdunners gebruiken – omdat de oxidatieproducten van omega-3 vetzuren de stollingscascade kunnen beïnvloeden. Maar de meeste onderzoeken hebben een duur van enkele maanden, terwijl sommige gebruikers niet gehinderd door enige evidentie de omega-3 vetzuren jarenlang blijven slikken. Voor deze gebruiksduur is er nog onvoldoende data over de potentiële negatieve effecten van hoge doseringen omega-3 vetzuren op de lange termijn. Gegeven de vele verschillende oxidatieproducten waarvan we de effecten nog niet kennen is het zeker denkbaar dat er negatieve effecten zijn op de langere termijn. Sommige studies laten al negatieve uitkomsten zien op de langere termijn bij langdurig gebruik van omega-3 vetzuren. Ook de stelling in het Volkskrantartikel “baat het niet dan schaadt het niet” verdient daarom nuancering.
Triangulatie van evidentie
De hierboven beschreven placebo-gecontroleerde RCTs zijn in principe de beste manier om de causale effecten van voeding te onderzoeken. Wel is het belangrijk om de uitkomsten van deze RCTs te beschouwen in de bredere wetenschappelijke context: triangulatie van evidentie. Het bewijs voor een antidepressief effect van omega-3 vetzuren wordt versterkt door het gegeven dat omega-3 vetzuren verschillende rollen hebben in de hersenfysiologie, in lagere concentraties aanwezig zijn tijdens een depressie en gerelateerd zijn aan andere afwijkende systemen bij depressie (zoals de HPA-as en inflammatie). Ook epidemiologische studies als onder andere de studie van Molendijk zelf suggereren een relatie tussen voeding en depressie. Vette vis als belangrijkste bron van omega-3 vetzuren is hierin een belangrijke factor.
Deze aanpalende onderzoeksvelden bieden ook mogelijkheden voor vervolgonderzoek. Een trial liet zien dat omega-3 vetzuren vooral effectief zijn bij patiënten met verhoogde ontstekingsmarkers. Mogelijk verklaart dat, gezien de ontstekingsremmende effecten van de metabolieten van EPA, waarom EPA het grootste antidepressieve effect heeft. Vervolgonderzoek waarin specifiek bij patiënten met een primaire depressie en verhoogde ontstekingswaardes een hoge dosis EPA wordt toegevoegd aan een antidepressivum zou de gevonden effecten verder kunnen optimaliseren.
Verder is van belang dat een gezonde voeding niet alleen een effect kan hebben op depressie, maar ook op vele andere gezondheidsuitkomsten. Bij de door de WHO geïdentificeerde wereldwijd 20 belangrijkste gezondheidsrisicofactoren zitten maar liefst 10 voedingsfactoren, waaronder omega-3 vetzuren uit vis en zeevruchten. Ook gegeven de somatische ziektelast en het verhoogde risico op jong overlijden bij patiënten met een ernstige psychiatrische aandoening verdient voeding een belangrijkere plaats in de klinische psychiatrische praktijk.
Figuur 4.Verse vis. (needpix)
Samenvattend
In de berichtgeving over het effect van voeding op de psyche gaat de nuance vaak verloren. In dit stuk probeerde ik enige nuance aan te brengen tussen een recent gepubliceerde positieve grote meta-review en een sceptisch artikel in de Volkskrant.
Omega-3 vetzuren zijn geen panacee, maar maken wel deel uit van een gezond dieet, vooral in de vorm van regelmatig vette vis. Specifiek bij depressie zijn er placebo-gecontroleerde RCTs gedaan om een causaal antidepressief effect aan te tonen van omega-3 vetzuren. Over het algemeen laten verschillende meta-analyses een vergelijkbare effectgrootte zien voor omega-3 vetzuren als voor antidepressiva. Er lijken daarbij verschillen te zijn tussen de diverse omega-3 vetzuren, mede afhankelijk van de indicatie. Minder effectief lijkt het slikken van omega-3 vetzuren ter preventievan depressie, ter behandeling van een depressie comorbideaan een somatische aandoening of gebruik van het omega-3 vetzuur DHA. Schadelijke effecten op de lange termijn van langdurig gebruik van hoog-gedoseerde supplementen kunnen nog niet worden uitgesloten. Wat wél effectief lijkt en ook in de zorgstandaard wordt aanbevolen is een hoge dosering van het omega-3 vetzuur EPA als toevoeging aan een antidepressivum bij de behandeling van een depressie. In de meta-review wordt daarbij een dosering van 2200mg EPA per dag genoemd.
Deze conclusies staan in contrast met (I) het grote aantal mensen dat momenteel omega-3 supplementen gebruikt o.a. om een depressie te voorkomen en (II) het weinig voorschrijven van EPA bij mensen met een depressie. Dit zou op basis van de huidige evidentie precies omgedraaid moeten zijn: bij mensen die niet depressief zijn volstaat een gezond dieet met voldoende vette vis, bij mensen met een depressie die antidepressiva gebruiken moet toevoeging van het omega-3 vetzuur EPA overwogen worden. Met het verschijnen van nieuwe evidentie kunnen deze aanbevelingen mogelijk weer verder genuanceerd worden.
