Anne Koopmans volbracht haar opleiding tot psychiater bij de Parnassia Groep en startte tijdens haar specialisatie met haar promotieonderzoek. Inmiddels is zij werkzaam als psychiater bij i-psy in Utrecht. Op 12 mei verdedigde zij haar proefschrift ‘CYP2D6 and CYP2C19, genotyping in psychiatry: Bridging the gap between practice and lab.’ Omdat het een onderzoek is met resultaten die direct te vertalen zijn naar de psychiatrische praktijk bevraag ik haar voor De jonge Psychiater over de belangrijkste bevindingen en haar drijfveren.
Je proefschrift richt zich specifiek op 2 enzymen, waarom zijn nou juist CYP2D6 en CYP2C19 interessant?
Van alle enzymen betrokken bij de afbraak van psychofarmaca in de lever zijn CYP2D6 en CYP2C19 het meest polymorf. Dat wil zeggen dat er veel verschillende varianten bestaan en dat er grote verschillen zijn in het aantal actieve allelen tussen individuen en etniciteiten. Deze twee enzymen zijn voor de psychiatrisch praktijk het meest klinisch relevant, omdat ze betrokken zijn bij de afbraak van bijna alle antipsychotica en antidepressiva die we als psychiaters in ons assortiment hebben. CYP2D6 is bijvoorbeeld verantwoordelijk voor de afbraak van haloperidol, aripiprazol, risperidon, amitriptyline en nortriptyline. CYP2C19 is bijvoorbeeld verantwoordelijk voor de afbraak van citalopram, sertraline en clomipramine. De enzymen CYP1A2 en CYP3A4 zijn ook belangrijk bij de afbraak van bijvoorbeeld olanzapine en clozapine, maar ze zijn minder variabel.
We gaan het zo hebben over de polymorfismen, de verschillende varianten die in het DNA gecodeerd zijn voor deze enzymen, maar zijn er ook nog andere factoren van invloed op de afbraaksnelheid?
Ja, zeker. Verschillende factoren kunnen een inhiberende of inducerende werking op de enzymen in de lever hebben waardoor de afbraaksnelheid respectievelijk afneemt of toeneemt. Een bekende is de inducerende werking van roken op het enzym CYP1A2 en de invloed daarvan op clozapine afbraak. Maar ook factoren als infectie of een zwangerschap kunnen een invloed hebben op de snelheid waarmee de enzymen metaboliseren. In de “Drug Interactions Flockhart Table” van de Indiana University vind je overigens een handig overzicht van inhibitors en inductors van de verschillende enzymen.
Goed, en dan die polymorfismen: je hebt dus varianten van het enzym die sneller en die langzamer het medicijn afbreken en daarmee invloed hebben op de spiegels en als gevolg daarvan op de werking en de bijwerkingen. Handig om te weten lijkt me dus.
Het klopt dat we die varianten kennen en dat het metabolisme van een specifieke persoon dus kan worden ingedeeld in één van de 4 groepen (het metabolisme verloopt traag, intermediair, normaal of ultrasnel). Van de trage metaboliseerders is bijvoorbeeld bekend dat deze meer bijwerkingen ervaren. Van de ultrasnelle metaboliseerders is uitgezocht dat zij gemiddeld langer opgenomen liggen, doordat het meer tijd kost een effectieve dosis te bereiken. In theorie is het genotyperen van al onze patiënten dus een logische stap, maar in de praktijk was hier nog onvoldoende bewijs voor. Veel adviezen uit internationale richtlijnen zijn gebaseerd op studies naar bloedspiegels en minder op bevindingen uit de klinische praktijk. In de internationale literatuur wordt er veel over gediscussieerd of we dit nou wel of niet op grote schaal zouden moeten toepassen. Op de website van PharmGKB kun je al die adviezen trouwens terugvinden.
Door de naamgeving van een ‘normaal metabolisme’ versus de niet-normale (te langzaam of te snel) klinkt het een beetje alsof het normale metabolisme verreweg het meest voorkomende is en de andere varianten zeldzame uitschieters zijn, maar in één van je artikelen laat je totaal een ander beeld zien.
In de meta-analyse die we hebben gedaan hebben we de gegevens van meer dan 336.000 mensen geïncludeerd en vonden we wereldwijd dat 36% een ‘niet-normaal’ metabolisme heeft voor CYP2D6 en voor CYP2C19 is dit zelfs 62%. Het verschilt echter nogal per etniciteit en er zijn ook grote delen van de wereld (met name Afrika en het Midden-Oosten) waar gegevens hierover in het geheel ontbreken.
Toen men in de jaren 80 de eerste varianten van het CYP2D6 enzym ontdekte, leek het erop dat het zo genoemde wildtype (vaak aangegeven met *1) verreweg het meeste voorkwam. Echter naarmate we steeds meer inzicht krijgen in het DNA worden er steeds meer varianten ontdekt waardoor de groep ‘normale metaboliseerders’ steeds kleiner wordt.
Verder hebben jullie ook onderzocht in hoeverre het klinisch relevant en zinvol is om bij mensen met ernstige psychiatrische aandoeningen de genotypering van CYP2D6 en CYP2C19 te doen. Kun je wat meer over dit onderzoek vertellen?
We hebben van 269 patiënten het genotype bepaald en daarna gekeken hoe veel van deze patiënten nou een niet-normaal metabolisme hadden én ook nog eens een medicijn gebruikten, dat door dat enzym (trager of sneller dan gemiddeld) wordt afgebroken. Dit bleek bij 45 patiënten het geval. Bij deze patiënten hebben we conform de richtlijn van de KNMP de dosis aangepast al naar gelang hun fenotype (dus opgehoogd bij ultrasnelle afbraak, verlaagd bij trage afbraak). Deze groep van 45 werd gematcht met een controlegroep van patiënten met een normaal metabolisme op basis van hun genotype.
Opvallend was dat we bij aanvang van de studie, geen verschillende vonden in gemiddelde dosering antipsychotica per fenotype. De trage metaboliseerders kregen dus net zoveel antipsychotica voorgeschreven als de ultrasnelle metaboliseerders. Het lijkt er dus op dat de klinische verschillen in bijvoorbeeld bijwerkingen of ineffectiviteit van medicatie, niet zo groot zijn dat het artsen beweegt om de dosering aan te passen. De gemiddeld voorgeschreven dosering antipsychotica was overigens vrij hoog (1.8 Defined Daily Dose (DDD), dus 1.8 keer de vastgestelde gemiddelde werkzame dosis voor een bepaalde indicatie). In een vergelijkbare chronische populatie in Nederland bleek dit niet lager te zijn (2.4 DDD).
Voorafgaand aan en 4 maanden na de dosisaanpassing werd bij beide groepen de psychopathologie, metabole bijwerkingen, bewegingsstoornissen en kwaliteit van leven gemeten. We vonden geen verschillen tussen de groepen, maar ook geen verschillen voor en na dosisaanpassingen. We vermoeden dat structurele en receptorveranderingen door het langdurige psychofarmacagebruik hier een mogelijke verklaring voor zijn. Door langdurig gebruik van antipsychotica kan het aantal receptoren, maar ook de receptoraffiniteit veranderd zijn. Eerder onderzoek laat al zien dat na jaren antipsychotica gebruik, verlagen van de dosering geen invloed meer heeft op extra-piramidale symptomen. Ook zorgt chronische blootstelling aan antipsychotica mogelijk tot een verhoogde gevoeligheid van de dopamine-2-receptoren en hiermee tot het ‘dopamine supersensitiviteit syndroom’. Afbouwen van antipsychotica geeft dan een verhoogd risico op psychose omdat de receptoren gewend zijn geraakt aan de jarenlange bezetting. Wat hiervoor pleit is dat een aantal patiënten (n=6) in de studie psychotisch ontregelde na een dosisverlaging.
Een tweede mogelijke reden voor het uitblijvende effect van de dosisaanpassing is dat deze patiënten relatief hoge doseringen gebruikten. Hierdoor is het mogelijk dat ondanks een dosisverlaging er nog steeds een dusdanige D2-receptorbezetting aanwezig was dat dit geen invloed heeft gehad op bijwerkingen die met de bezettingsgraad samenhangen.
Samengevat betekent dit dat bij patiënten, die reeds langdurige zijn ingesteld op antipsychotica, farmacogenetische bepaling niet routinematig uitgevoerd zou hoeven worden, omdat het geen klinisch relevante verbeteringen oplevert.
Dit onderzoek is dus nog niet uitgevoerd bij patiënten met een eerste episode (medicatie-naïeve patiënten). Wat zou jij hypothetiseren dat er uit een dergelijk onderzoek zou komen?
Mijn hypothese is dat als je bij het starten van antipsychotica patiënten genotypeert en de dosis aanpast aan het fenotype, langzame metaboliseerders minder last hebben van bewegingsstoornissen en een betere kwaliteit van leven rapporteren in vergelijking met langzame metaboliseerders uit een controlegroep met treatment as usual (dus zonder dosisaanpassing op basis van genotypering). Ik verwacht dat ultrasnelle metaboliseerders sneller een afname van psychotische symptomen bemerken in vergelijking met de ultrasnelle metaboliseerders uit de controlegroep.
Er was op een gegeven moment sprake van een richtlijn farmacogenetica, maar die is er uiteindelijk niet gekomen. Welke punten waren nog onvoldoende helder om dit in een richtlijn te kunnen vatten? Wat voor onderzoek is er nog vooral nodig op dit gebied?
Er is veel onderzoek gedaan naar de samenhang tussen farmacogenetische varianten en bloedspiegels, maar slechts enkele studies naar het effect van genotypering op klinische uitkomstmaten. Eigenlijk zou dit op veel grotere schaal en prospectief nog onderzocht moeten worden. De studies die gedaan zijn, zijn van onvoldoende methodologische kwaliteit om harde conclusies te kunnen trekken. Wat je vaak ziet is dat er wel een trend gevonden wordt maar dat er onvoldoende power is om een significant resultaat te vinden. De groepen moeten dus echt groot genoeg zijn om een effect te kunnen vinden.
Als je kijkt naar de Nederlands populatie: hier wordt ongeveer 40% van de voorgeschreven antipsychotica (haloperidol, risperidon, aripiprazol en zuclopenthixol) gemetaboliseerd door CYP2D6. In ongeveer 36% van deze patiënten adviseert de KNMP een dosisaanpassing vanwege een ‘niet-normaal’ metabolisme (traag, intermediair of ultrasnel). Dit betekent dat 15% (0.41 * 0.36) van alle patiënten die gebruik maken van antipsychotica zouden kunnen profiteren van genotypering. Dit komt neer op en ‘number needed to screen’ van 7.
Je hebt voor dit onderzoek en in de jaren voor je onderzoek heel wat afgereisd en van de wereld gezien en er waren ook instellingen in het buitenland betrokken bij je onderzoek. Hoe was het om de verdediging te doen tijdens een lockdown?
Ondanks de lockdown heb ik ontzettend genoten van mijn verdediging. Het was met een klein clubje maar daardoor ook erg intiem. Daarbij hebben ontzettend veel mensen mee kunnen kijken via livestream, waaronder de collega’s uit Curaçao. Ik denk dat het bereik van de verdediging op deze manier groter is geweest dan als er geen corona was geweest.
De leden van je leescommissie en opponenten waren allen vrouw. Is dit toeval of heb je je hier actief voor ingezet?
Helaas was dit geen toeval. Waar niemand verbaasd zal zijn over een volledig mannelijke oppositie is een volledig vrouwelijke oppositie nog steeds een grote uitzondering.
Vrouwelijke hoogleraren zijn nog steeds in de minderheid (24%) en hier lijkt weinig beweging in te zitten. Blijven we in dit tempo doorgroeien, dan bereiken we pas in 2041 een evenredige m/v-verdeling onder de hoogleraren. Aannames over vrouwelijke eigenschappen en rolpatronen spelen vaak een belemmerende rol in het doorgroeien naar de top. Rolmodellen van het vrouwelijke geslacht kunnen hier een mediërende rol in spelen omdat je je eerder laat inspireren door iemand met wie je je identificeert. Daarnaast kunnen vrouwen die een hogere positie bereikt hebben, van binnenuit bijdragen aan een cultuuromslag in een organisatie.
Ik hoop dat ik door op deze manier de oppositie te kiezen, mensen aan het denken kan zetten en kan inspireren voor het maken van andere keuzes.
