‘Wat is Californian Rocket Fuel en waarom werkt het? En waarom werkt mirtazapine bij impotentie door SSRI’s? (Werkt het überhaupt?) Waarom is CGT effectief bij een paniekstoornis? Hoe gaat metformine gewichtstoename bij atypische antipsychotica tegen? En waarom werkt glycopyrroniumbromide bij speekselvloed (of is atropine beter)?’
Niet altijd is er ruimte om tijdens de drukke werkdagen op zoek te gaan naar een onderbouwd antwoord op interessante vragen die zomaar te binnen kunnen schieten. Zonde, want dat maakt ons vak juist zo leuk! De Jonge Psychiater helpt graag en probeert al je “hoe-zat-het-ook-alweer” en “waarom-werkt-het”-vragen te beantwoorden. De vraag van vandaag luidt:
Wat is Californian Rocket Fuel?
De combinatie van de alpha-2-antagonist mirtazapine en een serotonine-noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI) wordt in de wandelgangen ‘California rocket fuel’ genoemd. De term is afkomstig van Stephen Stahl, hoogleraar psychiatrie aan de universiteit van California. De synergetische werking van beide middelen zou een sterk antidepressief effect hebben en een patiënt ‘als een raket uit de dieptes van zijn depressie kunnen halen’.1
Hoe werkt het?
Het noradrenerge (NA) neuron wordt door veel verschillende receptoren gereguleerd. NA-receptoren worden geclassificeerd als α1 of α2A, α2B, α2C of als β1, β2, of β3. Alpha-2-receptoren kunnen als presynaptische autoreceptoren werken waarbij ze NA-afgifte inhiberen. NA reguleert ook serotonine via α1- en α2 -receptoren. NA kan serotonineafgifte stimuleren via inwerking op α1-receptoren in de raphekernen (somatodendritisch) en dit inhiberen door in te werken op de corticale α2-receptoren (axonen). Welke van de twee eigenschappen overheerst hangt af van welk gedeelte van het serotonineneuron de meeste noradrenerge input ontvangt.
Alpha-2 antagonisme kan een manier zijn om de afgifte van monoamines te versterken: de inhibitie van zowel noradrenaline als serotonine via de α2- receptoren wordt verhinderd. De extra afgifte van noradrenaline zorgt vervolgens voor stimulatie van α1-receptoren in de raphekernen, waardoor serotonineafgifte verder wordt gestimuleerd. Stahl geeft een mooie vergelijking voor dit mechanisme: α2-antagonisme zorgt eigenlijk voor het wegnemen van de rem én voor een extra dot gas op het gaspedaal. SNRI’s remmen heropname van serotonine en noradrenaline via inhibitie van de re-uptake transporters en zorgen via die weg voor een toename van serotonine en noradrenaline.
De twee mechanismen (α2-antagonisme en blokkade van re-uptake transporters) versterken elkaar en geven gecombineerd een sterker disinhiberend signaal dan blokkade van slechts één route: California rocket fuel! Er zijn geen selectieve α2-antagonisten beschikbaar als antidepressivum, maar er zijn verschillende middelen met sterke α2-antagonerende eigenschappen, zoals mirtazapine, mianserine en sommige atypische antipsychotica (clozapine, quetiapine, risperidon, aripiprazol).
Mirtazapine heeft overigens een hogere affiniteit voor de histamine-1 receptor (9.3 PKi)* dan voor de serotonerge (5.3-8.2 PKi) en α2-adrenerge receptoren(7.7-8.0 PKi), waardoor het middel in lage doseringen (<15mg/dag) sederend werkt.2 In hogere doseringen (15mg-45mg/dag) wordt het anti-histaminerge effect in theorie meer gecompenseerd door een toename van de noradrenerge transmissie, die sedatie weer kan reduceren.3,4
*pKi is een waarde die in de farmacologie wordt gebruikt om het binden van een antagonist aan een receptor uit te drukken in wiskundige formules. Voor meer informatie hierover zie bijvoorbeeld: http://www.guidetopharmacology.org/pdfs/termsAndSymbols.pdf
Er bestaat ook iets als de ‘California careful cocktail’, de ‘Boston bipolar brew’ en de ‘Tennesee mood shine’, maar wellicht daarover later meer.
Heb je aanvullingen of verbeteringen? Of ook een vraag uit de praktijk die je al lang eens wilde nazoeken? Stuur hem op! Dan zoeken we mee!
Auteurs: Laura De Wit (aios psychiatrie) en Heshu Abdullah-Koolmees (PhD, aios ziekenhuisfarmacie)
Voor dit stuk is gebruik gemaakt van ‘Stahl’s essential psychofarmacology: neuroscientific basis and practical applications’. Het boek bevat naast prima uitleg ook duidelijke afbeeldingen die ingewikkelde mechanismen inzichtelijk maken; wat ons betreft een aanrader.
- Stahl, S.M. Stahl’s essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application/Stephen M Stahl, with illustrations by Nancy Munter – 4thed. Hoofdstuk 6. Mood disorders. (P 253-256), hoofdstuk 7. Antidepressants (P317-322)
- Anttilla SA, Leinonen EV. A review of the pharmacological and clinical profile of mirtazapine. 2001. CNS Drug Reviews.
- Leonard SD, Karlamangla A. Dose-dependent sedating and stimulating effects of mirtazapine. 2015. Proceedings of UCLS Healthcare
- Morin CM, Benca RM. Nature and treatment of insomnia. In: Sleep DisordersMmedicine (third ed). 2009. P 361-376.
Afbeeldingen afkomstig van https://institute.progress.im/en/image-bank
