Aemke Wittens, coassistent, Erasmus MC.
Koen Bolhuis, kinder- en jeugdpsychiater, Erasmus MC.
Een bipolaire stoornis ontstaat vaak tussen het 15e en 25e levensjaar, vooral als er sprake is van een bipolaire stoornis in de familie, wat het risico met 10-15% verhoogt. De diagnose bij kinderen onder de 18 jaar – en zeker onder de 12 jaar – is controversieel (Leibenluft, 2011). Het is namelijk slecht te onderscheiden van veel andere stoornissen die op de kinderleeftijd voorkomen, zoals ADHD, gedragsstoornissen, ouder-kindrelatieproblemen en bredere emotieregulatieproblemen. In Nederland is de diagnose bipolaire stoornis voor de puberteit daarom ook zeer uitzonderlijk, met een geschatte prevalentie tussen 0,5 en 1% (Lewinson, 1995).
Het enige in Nederland geregistreerde middel voor de behandeling van acute manie bij kinderen en adolescenten is aripiprazol. Het gebrek aan geregistreerde geneesmiddelen bij kinderen en adolescenten leidt tot veel off-label voorschriften (Braüner, 2016). Gelukkig is er steeds meer onderzoek naar de medicamenteuze behandeling van een bipolaire stoornis bij adolescenten. In een recente netwerk meta-analyse (NMA) door Vita e.a. (2025) zijn de verschillende geneesmiddelen voor de behandeling van acute manie bij kinderen en adolescenten op een rij gezet en de effectiviteit en veiligheid hiervan onderzocht.
Wat was het doel van het onderzoek?
Het doel van de studie was om de gegevens uit randomised controlled trials (RCT’s) te combineren in een network meta-analyse (NMA), om zo de effectiviteit en veiligheid van verschillende atypische antipsychotica en stemmingsstabilisatoren te vergelijken bij de behandeling van acute manie bij kinderen en adolescenten.
Hoe werd dit onderzocht?
De auteurs hebben systematisch drie databases (PubMed, PsycInfo en Embase) doorzocht. RCT’s werden geïncludeerd wanneer het onderzoek was uitgevoerd bij deelnemers met een leeftijd <18 jaar, diagnose van een bipolaire stoornis type 1 (BD-1) met een acute manie ten tijde van randomisatie. De primaire uitkomstmaten waren 1) gemiddelde verandering in manie symptomen en 2) therapierespons, gedefinieerd als ≥50% afname in Young Mania Rating Scale (YMRS), manie score ≤2 op de Clinical Global Impressions-Bipolar version (CGI-BP-I), of allebei. Secundaire uitkomstmaten waren de veiligheid van de behandelingen, met name bijwerkingen en uitval. Voor de NMA werden voor de dichotome variabelen relatieve risico’s (RR) en voor de continue variabelen gestandaardiseerde gemiddelde verschillen (SMD) berekend en geanalyseerd middels een random-effects model.
Wat waren de belangrijkste resultaten?
Er waren 18 RCT’s geïncludeerd in de NMA, met in totaal 2.844 deelnemers tussen de 3 en 18 jaar (gemiddeld 11.74 ± 2.5 jaar). De gemiddelde studieduur was kort, met 5.4 weken (range 3-12 weken) en alle studies waren uitgevoerd in de Verenigde Staten (VS). In de NMA zijn 6 verschillende atypische antipsychotica (aripiprazol, asenapine, olanzapine, quetiapine, risperidon en ziprasidon) en 4 stemmingsstabilisatoren (lithium, oxcarbazepine, topiramaat en valproaat) met elkaar vergeleken).
Patiënten die werden behandeld met atypische antipsychotica vertoonden een significant grotere afname in maniesymptomen in vergelijking met patiënten die stemmingsstabilisatoren gebruikten (SMD = –0,61, 95% CI: –0,82 tot –0,40). De zes verschillende atypische antipsychotica in deze studie zorgden ieder voor een significante afname in maniesymptomen in vergelijking met placebo. Dit waren, in aflopende mate van effectiviteit, risperidon, olanzapine, aripiprazol, quetiapine, asenapine en ziprasidon. Geen van de stemmingsstabilisatoren, inclusief lithium, resulteerde in een significante afname van maniesymptomen. Met betrekking tot therapierespons werden vergelijkbare resultaten gevonden: behandeling met atypische antipsychotica gaf een significant hogere therapierespons dan behandeling met stemmingsstabilisatoren (RR = 1.76, 95% CI: 1.43 tot 2.16).
Uit de sensitiviteitsanalyses valt met name op dat de superioriteit van risperidon ten opzichte van de andere atypische antipsychotica verdwijnt wanneer studies met een gemiddelde leeftijd van onder de 12 jaar werden geëxcludeerd. De resultaten van andere sensitiviteitsanalyses waren grotendeels consistent met de resultaten van de primaire analyse. Zoals bekend gingen de atypische antipsychotica gepaard met meer metabole bijwerkingen en sedatie. Risperidon was geassocieerd met een verhoogde prolactinespiegel.
Wat zijn de belangrijkste beperkingen van dit onderzoek?
De belangrijkste kanttekening bij deze studie is de validiteit en generaliseerbaarheid van de bipolaire stoornis diagnose in de kindertijd en adolescentie. Er bestaat namelijk een grote discrepantie tussen de Amerikaanse en de Europese visie op de bipolaire stoornis diagnose bij kinderen (Dubicka, 2008). De afgelopen jaren is in de Verenigde Staten de diagnose bipolaire stoornis gesteld bij kinderen met klachten zoals een ernstige prikkelbare stemming, stemmingslabiliteit, angst, hyperactiviteit, slechte concentratie en impulsiviteit, ook zonder dat er sprake is van periodiciteit zoals wij die wel onderscheiden bij een bipolaire stoornis. Uit follow-up onderzoeken bleek dat deze kinderen op latere leeftijd vaak geen bipolaire stoornis diagnose hebben, maar eerder andere stoornissen met gedragsproblemen, zoals ADHD, angststoornissen of unipolaire depressie (Stringaris, 2010). Zodoende rijst de vraag of de participanten uit deze geïncludeerde studies goed te vergelijken zijn met wat we in de Nederlandse klinische praktijk een bipolaire stoornis zouden noemen.
In het artikel van Vita e.a. (2025) zijn enkel studies geïncludeerd die in de Verenigde Staten zijn uitgevoerd. Veel van deze studies focusten niet alleen op adolescenten, maar ook op kinderen: 17/18 studies includeerden kinderen <12 jaar en 6/18 studies includeerden zelfs kinderen <10 jaar. De gemiddelde leeftijd van alle deelnemers was hierdoor zelfs slechts 11.74 jaar. De kinderen <12 jaar die in deze NMA zijn geïncludeerd, zijn dus mogelijk onjuist gediagnosticeerd met een bipolaire stoornis, wat mogelijk een informatiebias kan betekenen.
Bij exclusie van participanten jonger dan 12 jaar bleven de atypische antipsychotica een significant effect hebben, al was het effect wel minder groot. Na deze exclusie verloor risperidon zijn superioriteit ten opzichte van de andere atypische antipsychotica. Mogelijk dat dit ook te verklaren is doordat kinderen jonger dan 12 jaar geen ‘zuivere’ bipolaire groep is, gezien risperidon bekend effectief en geregistreerd is voor behandeling van bredere gedragsproblemen (NVvP, 2015). Mogelijk dat de kinderen onder de 12 jaar baat hadden bij risperidon vanwege deze aspecifiekere gedrags- en emotieregulatieproblemen.
Wat betekenen de resultaten voor de praktijk?
Deze studie suggereert dat atypische antipsychotica het meest effectief zijn voor de behandeling van acute manie bij kinderen en adolescenten. Echter is het de vraag in hoeverre dit onderzoek te vertalen is naar onze eigen dagelijkse praktijk gezien de sterke verschillen in diagnostiek. Het verschil in diagnosticeren van een bipolaire stoornis bij kinderen en adolescenten zorgt er in ieder geval ook voor dat de resultaten van deze studie mogelijk minder generaliseerbaar zijn naar andere landen buiten de VS. Voor onze eigen behandeladviezen zullen we dus afhankelijk blijven van het extrapoleren van onderzoeken uit volwassen populaties met bipolaire stoornissen. Ook de onderhoudsbehandeling van een bipolaire stoornis bij adolescenten viel buiten de scope van deze studie. Er is daarom nog een grote behoefte aan meer onderzoek naar de behandeling bipolariteit bij jongeren, zowel in de acute fase als bij de onderhoudsbehandeling.
Besproken artikel
Vita G, Nöhles VB, Ostuzzi G, Barbui C, Tedeschi F, Heuer FH, Keller A, DelBello MP, Welge JA, Blom TJ, Kowatch RA, Correll CU. Systematic Review and Network Meta-Analysis: Efficacy and Safety of Antipsychotics vs Antiepileptics or Lithium for Acute Mania in Children and Adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2025 Feb;64(2):143-157. doi: 10.1016/j.jaac.2024.07.920. PMID: 39128561.
Literatuur
Leibenluft E. Severe mood dysregulation, irritability, and the diagnostic boundaries of bipolar disorder in youths. Am J Psychiatry. 2011 Feb;168(2):129-42. doi: 10.1176/appi.ajp.2010.10050766. Epub 2010 Dec 1. PMID: 21123313
Birmaher B, Axelson D, Monk K, Kalas C, Goldstein B, Hickey MB, Obreja M, Ehmann M, Iyengar S, Shamseddeen W, Kupfer D, Brent D. Lifetime psychiatric disorders in school-aged offspring of parents with bipolar disorder: the Pittsburgh Bipolar Offspring study. Arch Gen Psychiatry. 2009 Mar;66(3):287-96. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2008.546. PMID: 19255378; PMCID: PMC2756682.
Lewinsohn PM, Klein DN, Seeley JR. Bipolar disorders in a community sample of older adolescents: prevalence, phenomenology, comorbidity, and course. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1995 Apr;34(4):454-63. PMID: 7751259.
Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP). (2015). Richtlijn Bipolaire Stoornissen, Diagnostiek bipolaire stoornis kind/adolescent. Richtlijnendatabase FMS. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/bipolaire_stoornissen/diagnostiek_bipolaire_stoornis_kind_adolescent.html
Braüner JV, Johansen LM, Roesbjerg T, Pagsberg AK. Off-Label Prescription of Psychopharmacological Drugs in Child and Adolescent Psychiatry. J Clin Psychopharmacol. 2016 Oct;36(5):500-7. doi: 10.1097/JCP.0000000000000559. PMID: 27529772.
Dubicka B, Carlson GA, Vail A, Harrington R. Prepubertal mania: diagnostic differences between US and UK clinicians. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2008 Apr;17(3):153-61. doi: 10.1007/s00787-007-0649-5. PMID: 17876503.
Stringaris A, Baroni A, Haimm C, Brotman M, Lowe CH, Myers F, Rustgi E, Wheeler W, Kayser R, Towbin K, Leibenluft E. Pediatric bipolar disorder versus severe mood dysregulation: risk for manic episodes on follow-up. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2010 Apr;49(4):397-405. PMID: 20410732.
American Psychiatric Association (APA). Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5. 5th ed, American Psychiatric Publishing, 2013. http://dsm.psychiatryonline.org/doi/book/10.1176/appi.books.9780890425596
