Er zijn aanwijzingen dat infecties gedurende zwangerschap bij de moeder invloed hebben op ontwikkeling en mentale klachten van het kind. Al twintig jaar geleden werd gevonden dat kinderen van moeders met een infectie in het eerste trimester van de zwangerschap een grotere kans hadden op het ontwikkelen van psychose1. Meer recent werd hetzelfde gevonden voor ontwikkelingsstoornissen en cognitief functioneren bij het kind2,3. Dit zijn belangrijke bevindingen, omdat ze aantonen hoe belangrijk een gezonde zwangerschap is voor de ontwikkeling van een kind op lange termijn. Een tekortkoming tot nu toe was het feit dat het ging om kleine cohorten, en dat er maar een beperkte hoeveelheid ontstekingsparameters konden worden meegenomen. Recente studies naar een groot moeder-kind cohort van Generation R toonden ook aan dat perinatale infectie een risicofactor was voor verschillende internaliserende en externaliserende klachten bij het kind4,5. Daar was echter geen beschikking over ontstekingseiwitten in het bloed.
Deze beperkingen trachtten de auteurs van dit artikel te adresseren door het analyseren van 555 moeder-kindparen, met de vraag of ontstekingseiwitten in het bloed van zwangere vrouwen samenhangen met neuropsychiatrische ontwikkelingsstoornissen en executieve functies bij hun kinderen.
Hoe deden ze dit?
Deze cohortstudie bouwt voort op twee Deense onderzoeksprojecten: de Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood (COPSAC2010) en de daarop gebaseerde Copenhagen Prospective Study on Neuro-Psychiatric Development (COPSYCH). Hierin werden kinderen intensief gevolgd van de geboorte tot een leeftijd van 10 jaar. Kinderen met een extreem laag geboortegewicht, een zwangerschapsduur korter dan 28 weken werden uitgesloten, evenals tweede kinderen van een tweeling. Bij de moeders werd rond de 24e zwangerschapsweek bloed afgenomen. Uit het plasma werden 92 ontstekingsmarkers bepaald, door middel van proteomics, waarin het geheel van aanwezige ontstekingseiwitten in het bloedplasma precies kan worden bepaald.
De primaire uitkomstmaat was het vóórkomen van neuropsychiatrische ontwikkelingsstoornissen, waarbij vooral werd gekeken naar ADHD en autismespectrumstoornis diagnoses. Diagnoses werden gesteld door klinische interviews en gevalideerde vragenlijsten. Daarnaast werd secundair gekeken naar executieve functies die werden beoordeeld aan de hand van vragenlijsten en neuropsychologische tests. De relatie tussen ontstekingsparameters en klinische uitkomsten werd geanalyseerd door Principal Component Analyse PCA), wat onderliggende patronen en structuren binnen grote hoeveelheid data blootlegt, waardoor data kan worden gegroepeerd. Met regressieanalyses onderzochten de auteurs hoe sterk elk afzonderlijk eiwit gerelateerd was aan de uitkomsten, wat werd uitgedrukt in odds ratios (ORs), zowel ongecorrigeerd als gecorrigeerd voor 19 covariaten zoals sociaaleconomische status, erfelijke aanleg (polygenetische risicoscores voor autisme en ADHD), somatische klachten, alcoholgebruik en ontstekingswaarden bij de moeder.
Wat werd er gevonden?
Van de 604 moeder-kindparen die werden geïncludeerd bij 24 weken zwangerschap, includeerden de auteurs er uiteindelijk 555 in de huidige analyse (51% jongens, de gemiddelde leeftijd van de moeders bij bloedafname was 32,4 jaar). Bij 15,5% van de kinderen (n = 86) werd ten minste één ontwikkelingsstoornis vastgesteld: ADHD bij 64 kinderen (waarvan 35 met een gecombineerd type en 29 met voornamelijk aandachtsproblemen) en ASS bij 16 kinderen.
Door PCA werd uit een samenspel tussen alle ontstekingsfactoren, een ‘algemene ontstekingsfactor’ gevonden. Deze ontstekingsfactor was significant geassocieerd met het risico op ASS (gecorrigeerde OR 2,76; 95%-betrouwbaarheidsinterval 1.45-5.63; p-waarde = 0.003), maar de associatie met ADHD was niet significant. Ontsteking was ook geassocieerd met autisme-symptomen en symptoomernst. Na analyse van losse ontstekingseiwitten, bleken 18 eiwitten significant geassocieerd met autisme, met een gecorrigeerde OR tussen de 1.4 en de 3, wat overeenkomt met een toename in kans van 40 – 200% afhankelijk van het ontstekingseiwit. Voor autisme waren met name FGF-23, FGF19, CXCL9, CCL11 en glial cell line–derived neurotrophic factor sterk geassocieerd. Geen van de uitkomsten was significant geassocieerd met ADHD of met het executief functioneren van de kinderen.
Wat vertelt dit ons?
Allereerst moet worden benadrukt hoe zorgvuldig en grondig de auteurs te werk zijn gegaan in het gehele proces van dit onderzoek. De retentie van deelnemers in het cohort was, zelfs na 10 jaar, hoog. Zowel de dataverzameling, de analyses en de beschrijving van de data en analyses waren in orde. Verder zijn er bijna honderd verschillende eiwitten los verzameld, wat een enorme vooruitgang is ten opzichte van eerder onderzoek.
Maar eerlijkheid gebied te zeggen dat een klinische interpretatie van deze vindingen niet eenduidig is. Allereerst is het uiteindelijke subgroepje van kinderen met gediagnosticeerd autisme klein. Ook lijkt een 40-200% verhoogde kans op het ontwikkelen van autisme veel, maar gezien de prevalentie van autisme van 3% in dit sample, is die absoluut toegenomen kans niet enorm. Het is dus zeker niet zo, dat een griepje of infectie in het tweede trimester zeker tot autisme leidt. Omdat het een cohortstudie is, is verder causaliteit nooit vast te stellen. Verder zijn de ontstekingswaarden op één moment afgenomen, in het tweede trimester, waardoor associaties eerder of later in de zwangerschap mogelijk werden gemist. Ook al is het de auteurs gelukt om voor veel covariaten waaronder sociaaleconomische factoren, somatische klachten en alcoholgebruik te corrigeren, hadden ze geen data over de mentale gezondheid van de ouders en familievoorgeschiedenis. Dat is een probleem omdat hiermee psychische kwetsbaarheid bij de ouders wordt gemist als verklarende factor van zowel verhoogde kans op infecties of ontstekingen, als ontwikkelingsstoornissen bij het kind. Hoewel de auteurs wel hebben gecorrigeerd voor polygenetische risicoscores van autisme en ADHD, zijn beide stoornissen zo genetisch heterogeen, dat dit onvoldoende is om klinische ontwikkelingsstoornissen bij de ouders uit te sluiten als confounder. Dat de auteurs niet alle covariaten hebben meegenomen wordt geïllustreerd door een ander, recent artikel dat uit hetzelfde cohort put en een associatie tussen een westers dieet en ontwikkelingsstoornissen vindt6. Informatie over het dieet van moeders wordt echter niet gebruikt als covariaat in de besproken studie.
Opvallend is verder dat ontsteking tijdens de zwangerschap niet was geassocieerd met ADHD of executief functioneren. Dat raakt aan een belangrijk punt dat mist in deze studies, namelijk de klinische context, klachten en beperking die de kinderen ervaren. Zonder informatie over bijvoorbeeld de intelligentie, andere psychiatrische symptomen zoals depressie en angst, kwaliteit van leven en dagelijks functioneren, is moeilijk te zeggen naar welke groep en naar welke klachten we nu kijken. En dat terwijl preventie van deze classificatie als belangrijk doel wordt gezien in dit stuk. Te stellig getrokken conclusies in zo’n onderzoek werken moralisme naar moeders en bangmakerij in de hand, evenals stigmatisering van kinderen met autisme.
Als ontstekingen tijdens de zwangerschap inderdaad bijdragen aan autisme, benadrukt dit het belang van intergenerationeel denken. Laten we hopen dat toekomstig onderzoek grootschaliger is, meer klinische gegevens over ouders en kinderen bevat en ontstekingsmarkers vaker tijdens de zwangerschap meet. Voor nu moeten we concluderen dat er mogelijk een verband bestaat tussen ontstekingen bij de zwangere moeder en kans op ontwikkelen van autisme, maar dat het veel te vroeg is om hier conclusies uit te trekken.
Besproken artikel
Wang T, Mohammadzadeh P, Jepsen JRM, et al. Maternal Inflammatory Proteins in Pregnancy and Neurodevelopmental Disorders at Age 10 Years. JAMA Psychiatry. 2025 Mar 12:e250122. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.0122. Epub ahead of print. PMID: 40072459; PMCID: PMC11904801.
Referenties
- Brown AS, Begg MD, Gravenstein S, , et al. Serologic evidence of prenatal influenza in the etiology of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2004 Aug;61(8):774-80. doi: 10.1001/archpsyc.61.8.774
- Gustafsson HC, Sullivan EL, Battison EAJ, et al. Evaluation of maternal inflammation as a marker of future offspring ADHD symptoms: A prospective investigation. Brain Behav Immun. 2020 Oct;89:350-356. doi: 10.1016/j.bbi.2020.07.019
- Rudolph MD, Graham AM, Feczko E, , et al. Maternal IL-6 during pregnancy can be estimated from newborn brain connectivity and predicts future working memory in offspring. Nat Neurosci. 2018 May;21(5):765-772. doi: 10.1038/s41593-018-0128-y
- Suleri A, White T, Blok E, , et al. The Association Between Prenatal Infection and Adolescent Behavior: Investigating Multiple Prenatal, Perinatal, and Childhood Second Hits. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2023 Dec;62(12):1340-1350. doi: 10.1016/j.jaac.2023.06.009.
- Suleri A, Rommel AS, Neumann A, et al. Exposure to prenatal infection and the development of internalizing and externalizing problems in children: a longitudinal population-based study. J Child Psychol Psychiatry. 2024 Jul;65(7):874-886. doi: 10.1111/jcpp
- Horner, D., Jepsen, J.R.M., Chawes, B. et al. A western dietary pattern during pregnancy is associated with neurodevelopmental disorders in childhood and adolescence. Nature Metabolism 7, 586–601 (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01230-z
