Op 17 februari 2017 promoveerde Elise Beau Vangeel aan de Katholieke Universiteit van Leuven met een proefschrift getiteld “The biological consequences of pre- and postnatal stress”.
Blootstelling aan vroege traumatische ervaringen verhoogt de kans op het ontwikkelen van een psychiatrische aandoening op volwassen leeftijd. Zelfs prenataal kan een stressvolle omgeving de foetale ontwikkeling beïnvloeden met langdurige of zelfs permanente veranderingen in de fysiologie van het stresssysteem. Epigenetica wordt vaak voorgesteld als mogelijk mechanisme voor dit verband tussen vroege omgevingsfactoren en fenotype. Zo is inderdaad aangetoond dat blootstelling aan stress vóór de geboorte of vroeg in het leven geassocieerd is met veranderingen in DNA-methylatie, een belangrijke vorm van epigenetica. DNA-methylatie is een fysiologisch proces dat de expressie van genen kan beïnvloeden, terwijl de DNA code ongewijzigd blijft. Veranderingen in DNA-methylatie kunnen optreden in respons op omgevingsfactoren zoals stressvolle situaties. Het onderzoeksdoel van dit proefschrift was om zulke DNA-methylatieveranderingen verder in kaart te brengen en om te kijken hoe deze in verband staan met de stressrespons en psychopathologie.
Pre-natale stress
In het eerste deel van het proefschrift leggen we de focus op het welzijn van de moeder, aangezien dit de foetale omgeving in utero bepaalt. Met deze prenatale stress studie toonden we aan dat maternale angst tijdens de zwangerschap gelinkt is aan veranderde foetale DNA-methylatiepatronen in bepaalde genen met een belangrijke rol in groei en ontwikkeling van de foetus (IGF2 en GNAS). Om te onderzoeken of angst tijdens de zwangerschap naast deze specifieke genen ook een bredere impact kan hebben, bekeken we DNA-methylatiepatronen van de baby op genoomwijde schaal. We vonden inderdaad een veranderde DNA-methylatie in verschillende genen in het genoom van pasgeborenen blootgesteld aan een hoge maternale zwangerschapsangst. Een bijkomende analyse toonde aan dat een groot aantal van deze genen een belangrijke rol speelt in neurogenese. Daarnaast identificeerden we een interessante regio in het GABA-B receptorgen (GABBR1), waar blootstelling aan angst tijdens de zwangerschap een grote invloed leek te hebben op DNA-methylatie. Tenslotte vonden we een associatie van DNA-methylatie in dit GABBR1-gen met de stressrespons van het kind op twee, vier en 12 maanden oud, wat zou kunnen wijzen op een biologische relevantie voor de veranderde DNA-methylatiepatronen in deze regio.
Postnatale stress
In een tweede deel van het proefschrift onderzochten we de impact van tegenspoed in het vroege leven op DNA-methylatie van het glucocorticoid receptorgen (NR3C1), één van de belangrijkste factoren in ons stresssysteem. Aangezien de prevalentie van vroegkinderlijk trauma hoog is in patiënten met chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS), kozen we ervoor om onze hypothese in deze patiëntenpopulatie te testen. We beschrijven een eerste studie waar we geen verschillen vonden in NR3C1 DNA-methylatie van CVS patiënten met een geschiedenis van vroegkinderlijk trauma. Wel vonden we lagere NR3C1 DNA-methylatieniveau’s in CVS patiënten ten opzichte van een gezonde proefpersonen. In overeenkomst met onze hypothese vonden we ook een verband tussen methylatie van het NR3C1-gen en de stressrespons in deze patiënten. Vervolgens werd een grotere studie met meer deelnemers opgezet om het onderscheid te maken tussen de verschillende types van vroegkinderlijk trauma en om de NR3C1-regio in meer detail te bekijken. Deze studie bevestigde de eerdere bevindingen van NR3C1 hypomethylatie in CVS patiënten. Daarnaast vonden we ook een associatie van NR3C1 methylatiepatronen met in het bijzonder emotioneel trauma bij CVS patiënten.
Conclusie
Samenvattend ondersteunen deze resultaten de veronderstelling dat DNA-methylatiepatronen van bepaalde genen een gedeeltelijke reflectie zijn van eerder ervaren psychologische stress. Meer specifiek bevestigen onze bevindingen dat prenatale stress en vroegkinderlijk trauma DNA-methylatie kunnen beïnvloeden en dat deze methylatiepatronen op hun beurt geassocieerd kunnen zijn aan de stressrespons en psychopathologie. Toekomstige studies zullen de exacte onderliggende mechanismen van dit proces moeten achterhalen.
